主诉

患者80岁，女性
本次因精神症状异常、严重焦虑、步态紊乱及激动不安被家人送入医院。

现病史

5年前，该患者曾因重度抑郁及焦虑住院，接受电休克疗法（ECT）后很快恢复并出院。尽管ECT非常成功，但患者及家属均表示未来不会再接受ECT。本次入院前一周，患者所服***剂量从0.5mg每日3次增加至1mg每日4次，同时用药为喹硫平每日3次及舍曲林每日1次。 本次发作中，患者表现出严重担忧、焦虑及偏执，怀疑医院医生及工作人员会强迫她进行ECT。患者同时表现出明显震颤、激动不安、步态不稳，由于以上表现，患者被送入老年精神病区。 发作前，患者的***剂量增至1mg每日4次，此后症状便“迅速恶化”。由于被怀疑为谵妄，患者整个住院过程均严格接受精神状态监测，以及时发现记忆、定向力及幻觉症状。患者的另一特征为其激越呈“**不能样”，因此医生减少了患者的喹硫平剂量。另外，对患者增加使用苯扎托品2mg（每日2次），并因低血压及心律较慢，未服用**。

既往史

严重焦虑、心境障碍、甲状腺功能减退、震颤、步态紊乱、冠心病及高血脂症。外科手术史：甲状腺肿切除、双侧**切除术、子宫切除术及心脏旁路手术。

诊治经过

由于患者的激越持续恶化，医疗团队进行了神经科会诊，并对患者采取了专门人员看护。即使如此，年老体弱的患者仍多次从床上及椅子上跳下，异常激越且激动不安。由于仍怀疑为**不能，患者喹硫平剂量进一步减少。医疗团队继而进行了药理学会诊。 本次药理学会诊中，患者***剂量从1mg每日4次降为1mg每日3次，并停止使用苯扎托品及舍曲林，医生开始怀疑患者的症状为苯二氮䓬类药的不良反应。 考虑到患者的精神病症状，增加睡前服用0.5mg利培酮。之后患者仍持续激动、焦虑及不安，经常谈话时突然从椅子上跳起。由于患者症状与之前诊断不相符，医疗团队开始怀疑“激越型谵妄”（agitated delirium）。但此前接受的蒙特利尔认知评估（MoCA）结果表明，患者心理状态及感觉能力稳定。因怀疑激越型谵妄，对患者采取口服氟**醇2mg，之后观察到症状改善，医疗团队继续减轻患者的***剂量。 入院16天时，患者***的剂量已减至0.5mg每日2次，激越及激动症状明显改善。随着***继续减量，患者症状进一步改善，能在谈话始终维持坐态。虽然患者的焦虑症状仍明显存在，但转变为激越的情况越来越少。尽管以上方面有所改善，患者仍自诉存在不安感。 ***完全停用时，患者已很接近正常的状态，能够在访谈及检查时维持坐态。开始药物洗脱前，患者仍存在焦虑症状，但激越、激动不安及多语症状已充分改善。

【家族史】 明显家族史包括痴呆及阿尔茨海默病。
【讨论】 苯二氮䓬类药常被用于治疗焦虑、惊恐发作、肌肉痉挛、癫痫发作、激越及失眠。其作用机制为增强GABA能神经传递功能及突触抑制效应，及增强GABA与GABAA受体结合的作用。据估计只有不到1%患者使用苯二氮䓬类药后会出现非典型反应。虽然罕见，但该类药的几乎每一种均有非典型反应报告，最具代表性的是静脉注射**。 非典型反应包括：多语、激越、过度运动、敌意、精神病症状及不安感。目前发生原因尚不明确，但研究人员已提出多种潜在机制。在该病例中，患者因严重焦虑病史而接受苯二氮䓬类药治疗，但服用常规剂量后，患者不但焦虑症状未曾改善，反而出现了几乎全部的苯二氮䓬类非典型症状。 非典型症状发生的一种潜在机制为GABA受体的遗传变异，GABA受体的多个等位基因型已被确定，但所表达出的不同GABA受体如何在实际中影响临床结果尚未确认。最大的可能是，某一特定形式的GABA受体对苯二氮䓬类药的应答不同寻常。其他研究发现，使用苯二氮䓬类药时，GABA神经递质浓度下降，从而导致神经活性过高。相似研究认为胆碱能受体、血清素及其他神经递质的变化，可导致非典型症状。 另一种理论认为，苯二氮䓬类药引起的GABA活动增强可抑制大脑额叶活动，从而转化为一系列异常行为，如愤怒、兴奋、判断力受损、冲动；换言之，苯二氮䓬类药可降低个体的冲动控制能力。值得注意的是，苯二氮䓬类不良反应更常见于皮质受损患者中。 另一种观点为代偿反应。试验中观察到苯二氮䓬类不同剂量调整时可出现停药反应，并可因为受体的脱敏性而逐渐失去疗效。受体脱敏现象在高效价、短效苯二氮䓬类药（如***）中更常见，这就在理论上解释了为何患者在增加剂量时，会出现类似停药反应的症状。 发生苯二氮䓬类药不良反应的风险因素包括年龄（儿童及老年人更易发生）、遗传因素、精神病史、酒精滥用、高剂量、精神病或人格障碍。近期一项随机对照试验中，Shin等发现苯二氮䓬类药不良反应的高危因素为低龄及高剂量。另一项研究中，Moallemy等发现**注射率增加也与不良反应风险正相关。本病例患者年龄80岁、高剂量使用（每日4次最大治疗剂量）、精神病史均为风险因素，其他药物的抗胆碱能作用更进一步提高了风险。此外，皮质变薄及神经递质变化均有可能引起苯二氮䓬类不良反应，而患者家族史存在痴呆及阿尔茨海默病，结合患者的认知功能障碍及高龄，判断她可能存在大脑皮层变薄，本病例已在影像学检查中头部CT扫描验证确有皮质变薄。另外，通常苯二氮䓬类不良反应也与神经递质水平异常相关，而本病例中患者被诊断为心境障碍，尤其是重性抑郁障碍，她的血清素水平很可能低于正常。综上所述，该患者符合多项苯二氮䓬类不良反应的高危因素。