主诉

肝癌免疫治疗16周期后，发热3天

现病史

患者2016年12月因血糖控制不佳就诊于当地医院，行腹部CT检查提示：肝占位性病变，肝硬化，肝右叶类圆形稍低密度影。进一步行腹部核磁检查提示：肝硬化，门静脉高压，食道胃底静脉曲张。肝右叶S8段两个肝癌；肝S5段结节中结节，考虑为肝癌。遂于外院行开腹肝微波消融术，术中（肝S5及S8段）穿刺活检：高分化肝细胞癌；免疫组化染色结果：Hepatocyte（＋），GPC3（局灶＋），ARG（＋），CD34（＋），AFP（一）。后于外院肝叶动脉导管介入治疗，并应用恩度30mg灌注化疗。4个月后，患者于外院复诊，核磁示发现肝脏新发结节，先后行TACE及射频消融术治疗，5个月后行CT复查提示：肝脏形态失常，边缘凹凸不平，肝叶比例失调，肝裂增宽。肝S4、S5、S6、S8见多发条片状低密度影，肝S8见两个大小不等结节灶，一个结节灶动脉期高强化，静脉期呈低密度，大小约1.1cmx2.2cm，另一结节动脉期和静脉期均呈低强化，大小约2.48cmx2.10cm。考虑再次复发，于2017年6月20日开始应用抗PD-1抗体Nivolumab 治疗，治疗方案如下：Nivolumab 240mg q2w 静脉输注治疗，每4个周期进行病情评估，治疗期间定期病情评估为疾病稳定。患者应用16个周期后出现间断发热，体温最高为39.4℃，伴头疼、乏力、憋气，无咳嗽咳痰等症状，现为进一步诊治收入我科。患者自发病以来精神状态良好，神志清醒，睡眠质量可，食纳可，大小便无异常，近期体重无变化。

既往史

糖尿病史20年，目前三餐前皮下注射“诺和锐30R（门冬胰岛素30注射液），20U／20U／18U”，血糖控制平稳，空腹血糖控制在5～7mmol／L。高血压病史10年，最高血压180／105mmHg，现未服用降压药物，血压控制在120／80mmHg。慢性乙型肝炎病史20年，自2016年9月至今口服恩替卡韦分散片0.5mg qd治疗。否认心脏病史，否认精神疾病史。否认结核史、疟疾史其他传染性疾病病史。否认酒精性肝病，丙肝，否认脂肪肝，无黄曲霉素暴露，否认血色病、内分泌、免疫系统疾病，否认食物、药物过敏史。于2016年7月15日全麻下行开腹肝微波消融术。否认外伤、防接种史不详。其他系统回顾无特殊。

查体

T：38.9℃，P：86次/分，R：18次/分，BP：120/80mmHg
神清，双肺呼吸音粗，未闻及明显干湿啰音。心前区无异常隆起，无抬举性搏动。无震颤。心界不大。心率86次／分，心音可，律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音，未闻及心包摩擦音。腹部平坦，右上腹可见约25cm陈旧性手术瘢痕，未见胃肠型及蠕动波，未见腹壁静脉曲张；腹软，未触及包块，麦氏点无压痛，无反跳痛，Murphy＇s征阴性，肝、脾肋下未及，肠鸣音4次／分，双下肢近脚踝处轻度水肿。

辅助检查

1.实验室检查 血常规：WBC 6.73x10°／L，GR％ 70.0％，HGB 165g／L，PLT 132x10°／L；生化：ALT 25U／L，AST 25.3U／L，ALB 41.5g／L，T-BIL 8.99μmol/L,D-BIL 3.78μmol/L,I-BIL 15.21μmol/L,Cr 63.4μmol／L，余检查未见异常。 

2.影像学检查 腹部CT示（2016年7月8日，外院）：

①肝硬化，门静脉高压，食道胃底静脉曲张。

②肝右叶S8段两个肝癌；肝S5段结节中结节，考虑为肝癌；S4段异常强化结节，考虑为不典型增生结节；肝脏多发异常结节，考虑再生结节可能大；

③双肾囊肿（bosniak I级）。 病理活检（2016年7月15日，外院）：高分化肝细胞癌；免疫组化染色结果：Hepatocyte（＋），GPC3（局灶＋），ARG（＋），CD34(+),AFP(-)。

腹部CT示（2017年6月13日，我院）：

①肝S4、S5、S6、S8多发条片状无强化低密度影，请结合临床病史考虑。

②肝S8异常密度结节灶，性质待查，建议增强MR检查。③肝硬化，食管下段胃底静脉曲张。④右肾中部肾囊肿（图1）。 

胸部CT示（2017年6月14日，我院）：

1.双肺多发索条影、磨玻璃密度，考虑炎症可能，请结合临床。

2.右肺尖小结节，请结合临床建议动态观察。

3.肺气肿（图2）

初步诊断

肝细胞恶性肿瘤（rT2NOMO，II期，BCLC B期）。免疫相关性肺炎。慢性乙型病毒性肝炎。肝炎肝硬化。门静脉高压。食管胃底静脉曲张。2型糖尿病。高血压3级（极高危组）。

诊断依据

1.原发性肝癌经过消融治疗、靶向治疗、免疫治疗等多种手段综合治疗经过。 2.肝脏CT、MR、动脉造影等辅助检查明确肝脏肿瘤。

鉴别诊断

诊断明确，无需鉴别。

诊治经过

患者入我院后，血气提示氧分压降低（64.20mmHg），肺部CT提示双肺新出现片状磨玻璃密度影，完善血常规＋CRP，PCT，痰涂片、血培养＋真菌培养，真菌G试验，痰、尿、便找真菌，ESR，病毒七项，呼吸道病原九联检，EBV-核酸，CMV-DNA，甲型流感病毒、乙型流感病毒抗原检测，抗结核抗体、结核感染T，卡氏肺孢子中，肺炎支原体抗体，HBV-DNA检测，ANA，ENA，免疫球蛋白＋补体等检测，结果显示，C-反应蛋白（CRP）36mg／L，降钙素原（PCT）0.8ng／ml，真菌G实验为183pg／ml，其余检查均为阴性。先后应用舒普深、拉氧头孢、美平，联合大扶康抗感染治疗，半个月后未体温未见好转，仍伴憋气，期间曾经因为体温升高至39.5℃，给予地塞米松10mg iv一次，体温恢复正常，维持2天后，体温继续升高，波动在38.3℃～39.5℃，氧分压降至58.80mmHg。建议患者行气管镜检查，患者拒绝。再次回顾患者的CT影像，发现患者双肺弥漫磨玻璃影，伴有渗出性改变，血气分析提示低氧血症，且体温可被激素控制，患者应用PD-1抗体，考虑患者肺部渗出性改变由药物导致的免疫相关性炎症可能大，遂给予患者甲强龙1mg／kg治疗，第2天患者体温恢复正常，5天后复查CT，患者肺部磨玻璃密度影明显吸收，应用甲强龙2周后，双肺片状磨玻璃密度影完全消失，血气提示氧分压已恢复正常，患者憋气症状消失，激素在6周内缓慢减量并逐渐停止,后患者未再继续行免疫治疗。

诊断结果

肝细胞恶性肿瘤（rT2NOMO，II期，BCLC B期）。免疫相关性肺炎。慢性乙型病毒性肝炎。肝炎肝硬化。门静脉高压。食管胃底静脉曲张。2型糖尿病。高血压3级（极高危组）。

近几年，免疫治疗已成为继化疗、靶向治疗之后晚期恶性肿物治疗的新手段，并取得了显著疗效。本例患者应用Nivolumab 16个周期（8个月）后出现不明原因发热，体温最高为39.5℃，伴憋气，化验检查提示低氧血症，肺部CT提示双肺弥漫磨玻璃影，伴有渗出性改变，虽然G实验检测阳性，但患者无明显咳嗽、咳白黏痰等症状，且痰、尿、便找真菌结果均为阴性，真菌培养亦为阴性，且应用抗真菌药物后患者体温持续不降且血氧分压持续下降，考虑真菌感染可能性小。再次回顾患者肺部CT影像，发现患者肺部存在磨玻璃影至大片实变影，且发展迅速，伴喘憋及血氧分压降低，应用抗感染联合抗真菌治疗无效，因此考虑免疫相关性肺炎可能性大。由于免疫相关性肺炎是排除性诊断，因此诊断该疾病的过程中我们进行了大量感染疾病方面的排查，包括如痰液病原学检查、血清病原学检查、PCT、G试验等，检查结果均为阴性或检测值无临床意义得略升高，应用广谱抗感染治疗无效，激素治疗有效，这些均支持患者为PD-1所致免炎相关肺炎诊断。此例患者应用激素治疗后5天双肺模糊微结节教前减少，前片示双肺片状磨玻璃密度影吸收，2周后双肺片状磨玻璃密度影完全消失，证明疾病虽时来势汹汹，但是诊断明确，及时治疗后会得到较好的控制。