主诉

患者，女性，41岁。
以"发现血糖升高3年半，体重下降半年"于2015年11月12日入院。

现病史

3年半前，患者因出现一过性黑矇于当地医院就诊，查快速血糖17 mmol/L，无多饮、多尿、多食、消瘦等症状，给予二甲双胍0.25 g每日2次治疗，约半年左右复查1次空腹血糖，控制在5~ 7 mmol/L。2年前，冬季时出现双手关节晨僵，10~ 20 min可自行缓解，伴有双**诺现象，未予重视。16个月前，出现双手肿胀、皮肤变硬，伴有腕关节和踝关节疼痛、脱发，于当地医院检查发现类风湿因子升高，诊断为"类风湿性关节炎"，给予**50 mg每日1次服用1个半月后，减量为**45 mg每日1次继续治疗半个月，关节痛缓解，但双手肿胀、皮肤变硬无明显好转，因出现面部明显变胖而自行停药。 **治疗期间，空腹血糖与治疗前未见明显变化。半年前，因劳累受凉后出现高热，伴牙痛，青霉素静脉输注3 d，发热消退，但出现双侧颌下淋巴结肿大，查空腹血糖11 mmol/L，未予重视。此后逐渐出现口干、烦渴、多饮、多尿、体重下降，伴有双眼干涩、乏力、皮肤（尤其腋窝处）颜色加深，口服二甲双胍0.5 g每日2次、格列苯脲5 mg每日2次，监测空腹血糖为10~ 12 mmol/L，餐后血糖约20 mmol/L。4个月前，于当地医院就诊，在单纯进食蔬菜的情况下，应用门冬胰岛素三餐前各16 U+甘精胰岛素睡前10 U皮下注射，同时给予阿卡波糖100 mg每日3次和二甲双胍0.5 g每日2次治疗，血糖控制在空腹4~ 7 mmol/L，餐后血糖10~ 12 mmol/L。2个月前，患者不再严格控制饮食，血糖逐渐升高，空腹血糖15~ 17 mmol/L，餐后血糖20 mmol/L以上。1个月前，自行将降糖治疗方案调整为门冬胰岛素三餐前各16 U+甘精胰岛素10 U睡前皮下注射，联合二甲双胍1.0 g每日3次和格列苯脲10 mg每日3次，监测空腹血糖为14~ 16 mmol/L，餐后血糖为20 mmol/L左右。 为进一步诊治，遂来我院就诊，门诊查尿常规：尿糖3+，酮体2+，空腹血糖17.6 mmol/L，以"糖尿病"收入院。发病以来，患者精神、食欲、睡眠尚可，近半年体重下降15 kg。

既往史

既往高血压病史5年，血压最高达180/110 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），服药治疗可控制在120/80 mmHg。

查体

T：37.5℃，P：91次/分，R：18次/分，BP：129/74mmHg
mmHg。身高148 cm，体重43.5 kg，体质指数（BMI）19.9 kg/m2，腰围66 cm。慢性病容，表情僵硬。面部和双手皮肤发紧、发硬，双侧腋下、腹股沟皮肤可见黑棘皮症征象。双侧颌下各可触及一个淋巴结，约1.5 cm，左侧颈部可触及2个淋巴结，约0.5 cm，双侧腹股沟区各可触及一个淋巴结，直径0.5~ 1.0 cm，质软，表面光滑，活动度好，无压痛，双侧腋窝似可触及多个淋巴结。甲状腺Ⅰ度肿大，质软，未及结节。心肺及腹部查体未见异常。四肢活动无明显受限，双下肢无水肿。

辅助检查

血气分析：pH 7.4，碱剩余1.11 mmol/L，HCO3- 23.6 mmol/L。尿常规：尿糖3+，尿酮体2+，经过补液和胰岛素治疗1 d后复查尿酮体转为阴性。血常规：白细胞2.7×109/L，红细胞3.36×1012/L，血红蛋白101 g/L，血小板179 × 109/L。血脂谱：总胆固醇3.97 mmol/L，甘油三酯1.06 mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇2.60 mmol/L，高密度脂蛋白胆固醇1.05 mmol/L。糖化血红蛋白（HbA1c）13.2%，空腹血糖16.2 mmol/L，空腹胰岛素>300 mU/L，空腹C肽1 001 μg/L。胰岛素自身抗体和胰岛细胞抗体均阴性，谷氨酸脱羧酶抗体1.74（参考值0~ 1.0，下同）。尿白蛋白排泄率15.1 μg/min。促甲状腺激素（TSH）1.41 mU/L（0.55~4.78 mU/L），游离三碘甲腺原氨酸（FT3）1.63 ng/L （2.3~ 4.2 ng/L），游离甲状腺素（FT4）7 ng/L（8.9~ 18 ng/L），总三碘甲腺原氨酸（TT3）0.49 μg/L（0.60~ 1.81 μg/L），总甲状腺素（TT4）69 μg/L（45~ 109 μg/L）。甲状腺球蛋白抗体>500 U/ml，甲状腺过氧化物酶抗体>1 300 U/ml，TSH受体抗体阴性。生长激素7.69 μg/L，**1（IGF-1）34.8 μg/L （101~ 267 μg/L）。催乳素、卵泡**素、黄体生成素、雌二醇、睾酮、雄烯二酮及孕酮均正常。纠正红细胞沉降率51 mm/h，类风湿因子607 U/ml，抗链球菌溶血素O和C反应蛋白正常。抗核抗体（ANA）斑点型1:640，抗双链DNA抗体阴性。抗可提取的核抗原抗体谱：抗Smith （Sm）抗体弱阳性，抗核糖**白（RNP）/Sm抗体阳性，抗干燥综合征A抗原抗体、抗干燥综合征B抗原抗体、抗Jo-1抗体、抗硬皮病70抗体、抗核糖体RNP （rRNP）抗体等均阴性。抗中性粒细胞胞浆抗体、抗环瓜氨酸肽抗体、抗角蛋白抗体、抗着丝点抗体均阴性。IgG 24.6 g/L （6.94~ 16.18 g/L），IgA 5.38 g/L（0.7~ 3.8 g/L），补体3（C3）0.61 g/L（0.85~ 2.00 g/L），C4 0.10 g/L（0.12~0.40 g/L）。全身浅表淋巴结超声：双颈部、腋窝、腹股沟区多发肿大淋巴结（部分结构欠清）。腹股沟淋巴结活检组织病理学：淋巴结反应性增生，见片状多量浆细胞存在，可能与自身免疫性疾病相关，未见肿瘤性病变。妇科超声：左侧卵巢囊肿。眼底照相未见明显异常。

诊治经过

入院后，三餐前门冬胰岛素由16 U加至36 U，睡前甘精胰岛素由10 U加至38 U，同时给予阿卡波糖100 mg每日3次、二甲双胍缓释片1.0 g每日2次，治疗1周后，血糖未见明显改善，空腹为13~ 17 mmol/L，餐后为22~ 28 mmol/L。随后，胰岛素方案调整为静脉持续泵入生物合成人胰岛素，三餐前门冬胰岛素各40 U皮下注射，全天最大胰岛素用量达1 000 U，治疗1周后，血糖控制在空腹4.2~ 10.6 mmol/L，餐后15~ 23 mmol/L。 考虑到胰岛素用量过大不仅效果欠佳，还会给患者带来较重的经济负担，2015年12月2日，将胰岛素方案调整为精蛋白生物合成人胰岛素早餐前、睡前各40 U，三餐前生物合成人胰岛素各40 U皮下注射，血糖控制在空腹13.0~ 15.6 mmol/L，餐后17.7~ 22.1 mmol/L。2015年12月4日，加用沙格列汀5 mg每日1次，血糖控制在空腹9.2~ 13.9 mmol/L，餐后17.8~ 22.0 mmol/L。2015年12月9日，内分泌科与风湿免疫科联合查房，考虑病史及病情特点，诊断为TBIR、重叠综合征[系统性硬化症（SSc）+系统性红斑狼疮（SLE）]。因患者白细胞偏低，先给予**15 mg每日3次、羟氯喹0.1 g每日2次治疗，4 d后复查白细胞升至3.89 × 109/L，但血糖亦有所升高，空腹16.7~19.3 mmol/L，餐后25.8~ 30.0 mmol/L。2015年12月14日，给予CTX 0.4 g静脉冲击治疗，患者1周内血糖开始逐渐下降，2周后血糖降至空腹6.3 mmol/L，餐后7.8 mmol/L，并且黑棘皮症、面部和双手皮肤肿胀变硬较之前明显改善，故将降糖方案调整为精蛋白生物合成人胰岛素早餐前8 U、睡前10 U，三餐前生物合成人胰岛素分别为6、10及10 U，联合阿卡波糖100 mg每日3次、二甲双胍缓释片1.0 g每日2次、沙格列汀5 mg每日1次。此后，每2周给予1次CTX 0.4 g静脉冲击治疗，治疗5周后完全停用胰岛素，**开始每2周减量5 mg，减量至20 mg/d后开始每2周减量2.5 mg。截至2016年4月14日，累计治疗4个月，**减量至5 mg每日3次，复查HbA1c降至6.8%。计划继续每2周给予一次CTX 0.4 g静脉冲击，治疗6个月后改为来氟米特或硫唑嘌呤口服，**继续每2周减量2.5 mg，减量至10 mg/d后长期维持。

【病例摘要】 B型胰岛素抵抗综合征（type B insulin resistance syndrome，TBIR）是由循环中存在特异性胰岛素受体抗体所致的一种罕见的特殊类型糖尿病。TBIR虽然发病率极低，但其病死率很高（>50%），且目前尚无标准化的治疗方案。本文报道1例应用环磷酰胺（CTX）和**联合治疗取得良好效果、合并重叠综合征的TBIR患者。
【月经及婚育史】 患者已婚，育有1子1女，子女出生体重均正常。
【家族史】 母亲和2个姐姐均有糖尿病病史，母亲78岁因急性心肌梗死去世；父亲患有高血压；否认自身免疫性疾病家族史。