主诉

【分析】 患者系青年男性，主要表现为发热、咳痰、痰中带血，影像学表现为双肺散在斑片影、肋膈角变钝、心影向两侧扩大(呈烧瓶状)，痰培养提示多重感染，血WBC、PLT下降，肝酶升高，甲功减低，临床首先考虑肺部重症多重感染。特别是结合患者T细胞亚群、免疫球蛋白、补体减低，提示患者存在严重免疫功能缺陷。免疫缺陷病可分为原发性和继发性：1.原发性免疫缺陷病(PID)是一组由于先天性免疫系统缺陷导致机体免疫功能不全的疾病，往往在婴幼儿期发病，且多数死于儿童期。但是其中的常见变异型免疫缺陷病(CVID)发病年龄不定，多见于青壮年，男女均可发生。该患者自幼有反复呼吸道感染病史，本次出现严重的肺部混合感染，外院所查免疫球蛋白和T细胞亚群减低，应考虑CVID。但CVID预后差，如果幼年即发病，很少能生存到成年，且CVID是以抗体缺陷为主，无法解释患者如此低下的细胞免疫。因此，应复查免疫球蛋白、T细胞亚群。另外也应注意CVID易出现自身免疫性疾病或肿瘤。2.感染许多病毒、细菌、真菌、原虫等急慢性感染常引起机体抵抗力低下，使病情迁延并且易并发其他病原体感染，造成病情严重和复杂化。其中HIV感染导致获得性免疫缺陷综合征(AIDS)是典型的不容忽视的例子，应查HIV抗体。3.肿瘤免疫系统本身的各种肿瘤如淋巴瘤、白血病、骨髓瘤等，由于肿瘤细胞分泌的免疫抑制因子、恶液质等原因可导致免疫功能低下。尽管患者本次发病急剧，缺乏慢性消耗的证据，仍应注意筛查除外。4.自身免疫性疾病患者有血液、肺脏等多系统损害表现，补体减低，应警惕自身免疫性疾病，特别是系统性红斑狼疮(SLE)。SLE可以出现T细胞减少，但由于T细胞调节障碍导致B细胞功能亢进，一般会产生多克隆免疫球蛋白和多种自身抗体，但患者外院所查免疫球蛋白反而减少，不太符合。下一步应检测抗核抗体(ANA)、抗双链DNA(dsDNA)、补体、免疫球蛋白、尿常规等指标。
【最终诊断】 重症系统性红斑狼疮(SLE)、狼疮肾炎，肺泡出血。根据已回报的各项检查结果临床考虑：(1)桥本甲状腺炎诊断明确，该病可以导致淡漠少言、反应迟钝等表现，但不能解释病情全貌。(2)细胞免疫缺陷：患者多次查T细胞亚群提示CD4+和CD8+T细胞水平显著低下，但多次查免疫球蛋白水平均正常，不支持CVID。患者细胞免疫功能低下，可以继发任何感染，结合患者①咳铁锈色痰；②影像学表现为肺部阴影；③多次痰培养提示肺炎克雷伯菌，诊断肺炎克雷伯菌肺炎。同时由于痰液黏稠，呈拉丝状，细胞免疫功能低下，入院前后曾用大量抗生素，胸片示双肺病变弥漫，呈棉块状，故不能排除真菌感染。另外CMV抗原阳性也证实同时合并CMV感染。所以患者肺部多重感染诊断明确，应根据药敏针对性地选用抗生素。该患者CD4+和CD8+T细胞均显著低下，CD4/CD8比例倒置，细胞免疫缺陷的原因是什么？临床考虑感染，但既已同时累及肺、肾、血液等各个系统，除HIV感染外，没有任何一种感染能够解释如此低下的细胞免疫功能。但如果是HIV感染，这样低下的T细胞水平已属AIDS期，AIDS主要为CD4+T细胞减少，然而患者CD8+T细胞也极度低下，并且多次查HIV-Ab均阴性，所以不能诊断AIDS。结合患者自幼多病，是否可能的确存在先天性的细胞免疫功能减低，在合并感染后进一步加重？亦或是同时合并其他基础疾病，从而导致细胞免疫缺陷？值得重视的是，患者在外院查尿常规、肾功能正常，但入院后多次查尿常规见大量蛋白尿、血尿，提示病情进展，肾脏损害明确，那么其性质是什么？⑴慢性肾小球肾炎(CGN)？然而患者呈现急性病程，肾脏损害更是新近出现，并且CGN也无法解释其他全身表现；⑵泌尿系统感染？患者从无泌尿系感染症状，多次尿培养阴性，所以肾脏病变不能用感染解释。⑶系统性红斑狼疮(SLE)？患者肾脏病变表现为肾病综合征，镜下血尿，肾功能不全失代偿，再结合其多系统损害表现包括：①血液系统：血三系细胞下降；②呼吸系统：呼吸困难，咯血，双肺片状模糊影；③中枢神经系统：淡漠少言，反应迟钝；④心脏：EF值下降，肺动脉高压；⑤肝脏：转氨酶升高；⑥多浆膜腔积液：心包积液、胸腔积液等，ESR增快、补体减低，并且合并其他自身免疫病如桥本甲状腺炎，因此高度怀疑SLE。文献报道ANA阴性的SLE很少见(4%～13%)，这部分患者多存在其他抗体如抗SSA、抗SSB、ACL等。但本例患者各种自身抗体检查均阴性，故暂时很难做出SLE的诊断。另外，在病程早期当体内抗原多于抗体时，抗体与抗原结合形成循环免疫复合物沉积下来，有可能出现ANA假阴性结果。因此，肾穿意义重大，可协助明确SLE诊断，但患者目前状况无法耐受肾穿。综上所述，该病人肺部病变是单纯感染，亦或是SLE的肺部表现，或者兼而有之，值得尽早明确，关系治疗方向和方案的确定。除上述影像学、痰培养检查外，还应考虑纤维支气管镜检查同时行肺泡灌洗和经支气管镜肺活检，这也是诊断和鉴别诊断的重要手段之一。但同样因患者一般状况极差而无法耐受。下一步应进行自身抗体的重复测定，并密切关注肾脏病变的进展，积极抗感染、加强支持治疗。入院3周根据病原学检查和相应的药敏结果，先后予病人替卡西林/克拉维酸、头孢噻肟、伊曲康唑等抗感染，输白蛋白、全血、营养支持，并加强利尿。患者喘憋、咳嗽加重，整日端坐呼吸，咳白黏痰，间断咳血痰，血痰量逐渐增多。胸片(图2)示双肺片状模糊影较前增多、范围扩大。尿量减少，水肿逐渐加重，每日予速尿400～800mg，尿量仅1000ml/d。查体：体温波动38.4℃～38.6℃，P100～120次/分，R25～30次/分，BP110/70mmHg，颜面、双下肢、会阴重度水肿，口唇紫绀，双上肺散在哮鸣音，双侧中下肺大量湿啰音，心音低钝。血Cr逐渐升至3.26mg/dl，BUN98.9mg/dl。血气分析(面罩吸氧8L/min)：pH7.48，PCO230.5mmHg，PO265mmHg，SaO292%，HCO3-19mmol/l。UCG：大量心包积液。肘静脉压：12cmH2O。痰培养为耐甲氧西林金葡菌(MRSA)。患者病情急剧进展，已出现肺、肾、心脏等多器官功能衰竭(MOF)表现。患者肺部表现十分突出，喘憋加重，咯血增多，I型呼衰，影像学提示双肺浸润影在迅速进展。患者有心衰表现，但咳鲜血痰，而不是粉红色泡沫痰，胸部X线表现也不是肺水肿表现，难以用心衰解释。肺炎也可以出现咯血，但咯血量一般不大。肺炎克雷伯菌肺炎的特点为咳铁锈色痰，但是经过积极针对性抗感染治疗后，痰培养已没有肺炎克雷伯菌，而出现MRSA，在此过程中咯血量还在继续增多，结合临床及影像学检查，考虑弥漫性肺泡出血可能性大。入院后发现患者有大量蛋白尿，镜下血尿，急性肾功能衰竭，使得肾脏受累也渐成为关注的焦点之一。SLE似乎可以解释病情全貌：弥漫性肺泡出血，肾病综合征，急进型肾小球肾炎(**N)，血三系下降，多浆膜腔积液，发热；尽管所有抗体检测结果为阴性，且同时合并重症感染，给SLE的诊断和治疗提出了巨大困难，但是患者病情危重，生命危在旦夕，激素的应用势在必行，只有在积极抗感染的同时，加强原发病的治疗，才可能有一线生机。入院第3周，在征得家属的充分理解和知情同意后，予琥珀酸氢考300mg/d静点，并开始持续床旁血滤(CVVH)、呼吸机辅助呼吸。复查ANA(+)［H1：640，Farr74.24%，IF-TE(+)1：80］。当日即开始激素冲击治疗(甲泼尼龙0.5g、1g、1g、0.5g，共4天)，继之琥珀酸氢考300mg/d静点，并予环磷酰胺(CTX)0.6g静推1次。同时根据痰培养为MRSA及铜绿假单胞菌，调整抗生素为万古霉素及头孢他啶。激素冲击结束第1天及1周后复查胸片(图3)：双肺片状模糊影较前变淡、吸收。激素冲击结束第3天胸部CT(图4)：双肺大片浸润影，大量毛玻璃样改变。4天后脱机成功，并停止CVVH，第4周停用所有抗生素。体温最高37.2℃～37.6℃，偶咳嗽，未再咳痰、咯血，可平卧，水肿消失，尿量1500～2000ml/日。查体：P90次/分，R18次/分，SaO2：100%(自然状态)，双肺(-)，腹水征(+)。血WBC、PLT恢复正常。Cr2.2～2.3mg/dl，BUN50～60mg/dl，复查甲功正常。再次检测ANA及抗dsDNA出现高滴度阳性，至此诊断明确：重症SLE，狼疮肾炎，肺泡出血。经过激素冲击和CTX治疗，患者病情明显好转。该病例的诊断难点在于：(1)ANA最初为阴性；(2)患者首发症状为弥漫性肺泡出血，该症很少见，发病率约占SLE的2%，是SLE的潜在危重并发症，病死率高达50%以上。肺泡出血患者中20%可作为SLE的首发症状，与感染的鉴别十分困难。近1/3肺泡出血患者可同时合并肺部感染。(3)SLE可以出现淋巴细胞减少，但如此严重的细胞免疫缺陷尚未见文献报道，这也给诊断造成了困难。此外，应注意到患者一直有精神改变，在补充甲状腺素片后甲功已恢复正常，但精神状态未改善，结合SLE的诊断，应考虑中枢神经系统(CNS)受累，需行腰穿。在第一次冲击结束后2周，患者未再咳嗽咳痰、咯血、喘憋，胸片(图5)、胸CT(图6)示双肺浸润影吸收、变淡。病人的情绪有一定改善，可简单回答问题。体温最高37.0℃～37.5℃，仍诉腹胀、纳差，腹水征(+)。血WBC及PLT再次下降。ALT渐升至308U/L。24h尿蛋白1.6g。ANA(+)［H1:160，Farr55.5%，IF-TE(+)1:20］。补体：CH5012U/ml，C330mg/dl，C44.8mg/dl。ESR15mm/第1hr末。腰穿：CSF压力120cmH2O，常规：细胞数4/ml，WBC0/ml；生化：PRO46.5mg/dl，糖、氯化物正常；ANA(+)原液。该病人中枢神经系统受累也得以明确，腰穿证实有狼疮脑病。其情感障碍可能与狼疮脑病、甲状腺功能减低、性格内向等诸多因素有关。目前病人肺部病变稳定，而肾脏、血象和肝功损害未控制，抗dsDNA高滴度阳性、补体水平仍低，提示全身病情仍有活动，同时由于血象和肝功的原因，免疫抑制剂难以规律应用，这对于病情的控制和激素的减量不利。基于上述原因，应该考虑第二次激素冲击治疗。入院第5周，给予病人第二次激素冲击(甲泼尼龙1.0g/d共3天)，加用霉酚酸酯(骁悉)0.5gtid。胸片(图7)、胸CT(图8)提示肺内病变进一步好转。血WBC、PLT恢复正常，ALT降至100U/L，Cr降至1.65～1.91mg/dl，24h尿蛋白降至0.49～1.3g，ANA(+)[H1:160，Farr26.9%，IF-TE(+)1:40]。入院第6周，病人PLT再次下降至39×109/L，24h尿蛋白2.69g，Cr缓慢升至2.0mg/dl。免疫组查房建议加强免疫抑制剂治疗，试用CTX，并加用长春新碱(VCR)，可考虑血浆置换。两次予病人VCR2mg静脉注射，两次予CTX0.2g静脉注射。因经济原因未行血浆置换。住院8周后患者出院，生活基本自理，情绪转佳，能主动与人交流，无咳嗽、咳痰，体温最高37.1℃～37.3℃，尿量2000ml/d。SaO2：100%(自然状态)，心肺(-)，腹水(+)，双下肢不肿。血WBC4.35×109/L，L0.19×109/L，HB74g/L，PLT47×109/L。肝肾功：ALT90U/L，ALB2.2g/L，Cr2.36mg/dl，BUN65.4mg/dl。ANA(+)[H1:80，Farr22.3%，IF-TE(+)1:20]。补体:CH5039.7U/ml，C339.1mg/dl，C412.6mg/dl。继续用**龙60mgqd，霉酚酸酯0.5tid，CTX累计1.1g，VCR已用2次共4mg。通过这例重症狼疮病人的诊治，我们可以得到许多启示，同时也有许多问题值得思考：1.SLE肺受累可表现为胸膜炎、间质纤维化、急性狼疮性肺炎、肺泡出血等。其中弥漫性肺泡出血很少见，文献报道发病率低，死亡率高达50%以上，多数与SLE肾脏受累同时存在。对于咯血、呼吸困难、呼吸衰竭、肺部浸润病变的SLE患者应警惕肺泡出血。治疗主要是激素冲击及免疫抑制剂，血浆置换对预后改善不明显。SLE肺受累大多较轻，但其中重症者并不少见，并且常常出现多器官功能衰竭，临床上与感染极难鉴别。呼吸道感染在SLE患者中发病率很高，是SLE发病和死亡的重要原因，仅次于败血症和肾功能衰竭。因此对SLE患者任何新出现的肺部浸润都必须首先重点除外肺部感染，必须通过病理证实及有创性检查以除外其他引起肺部病变的原因，应积极行血培养、痰培养、支气管镜检查或开放肺活检。临床医生应提高对SLE肺受累，尤其是肺泡出血的认识，以期早期诊断、早期治疗。2.从发病机制上看，SLE实质为一种T细胞疾病，SLE患者T细胞调节功能障碍在其发病中起到了关键作用。T细胞尤其是CD4+T细胞的减少及功能低下是SLE发病机制的研究热点之一。但像本例患者CD4+T细胞最低仅有23个者鲜有报道。曾有SLE患者因输血感染HIV、HIV感染者同时合并SLE等个例文献报道。而本例HIV-Ab(-)。因此，关于SLE与重症细胞免疫缺陷之间关系的研究还有待深入。患者出院后一直门诊随诊，一般情况尚可，生活能自理，情绪渐好，腹胀好转，无喘憋、咳嗽。2005年1月复查血常规：WBC6.27×109/L，L0.33×109/L，Hb76g/L，PLT158×109/L。尿常规:PRO1.5g/L，ERY150/μl。ALT38U/L，ALB3.0g/L，Cr2.61mg/dl。抗dsDNA(-)，补体正常。期间病人曾患带状疱疹，暂缓CTX治疗；目前带状疱疹已治愈。**龙已减至50mgqd，继续霉酚酸酯1.5g/d，CTX累计1.5g。

现病史

【分析】 患者系青年男性，主要表现为发热、咳痰、痰中带血，影像学表现为双肺散在斑片影、肋膈角变钝、心影向两侧扩大(呈烧瓶状)，痰培养提示多重感染，血WBC、PLT下降，肝酶升高，甲功减低，临床首先考虑肺部重症多重感染。特别是结合患者T细胞亚群、免疫球蛋白、补体减低，提示患者存在严重免疫功能缺陷。免疫缺陷病可分为原发性和继发性：1.原发性免疫缺陷病(PID)是一组由于先天性免疫系统缺陷导致机体免疫功能不全的疾病，往往在婴幼儿期发病，且多数死于儿童期。但是其中的常见变异型免疫缺陷病(CVID)发病年龄不定，多见于青壮年，男女均可发生。该患者自幼有反复呼吸道感染病史，本次出现严重的肺部混合感染，外院所查免疫球蛋白和T细胞亚群减低，应考虑CVID。但CVID预后差，如果幼年即发病，很少能生存到成年，且CVID是以抗体缺陷为主，无法解释患者如此低下的细胞免疫。因此，应复查免疫球蛋白、T细胞亚群。另外也应注意CVID易出现自身免疫性疾病或肿瘤。2.感染许多病毒、细菌、真菌、原虫等急慢性感染常引起机体抵抗力低下，使病情迁延并且易并发其他病原体感染，造成病情严重和复杂化。其中HIV感染导致获得性免疫缺陷综合征(AIDS)是典型的不容忽视的例子，应查HIV抗体。3.肿瘤免疫系统本身的各种肿瘤如淋巴瘤、白血病、骨髓瘤等，由于肿瘤细胞分泌的免疫抑制因子、恶液质等原因可导致免疫功能低下。尽管患者本次发病急剧，缺乏慢性消耗的证据，仍应注意筛查除外。4.自身免疫性疾病患者有血液、肺脏等多系统损害表现，补体减低，应警惕自身免疫性疾病，特别是系统性红斑狼疮(SLE)。SLE可以出现T细胞减少，但由于T细胞调节障碍导致B细胞功能亢进，一般会产生多克隆免疫球蛋白和多种自身抗体，但患者外院所查免疫球蛋白反而减少，不太符合。下一步应检测抗核抗体(ANA)、抗双链DNA(dsDNA)、补体、免疫球蛋白、尿常规等指标。
【最终诊断】 重症系统性红斑狼疮(SLE)、狼疮肾炎，肺泡出血。根据已回报的各项检查结果临床考虑：(1)桥本甲状腺炎诊断明确，该病可以导致淡漠少言、反应迟钝等表现，但不能解释病情全貌。(2)细胞免疫缺陷：患者多次查T细胞亚群提示CD4+和CD8+T细胞水平显著低下，但多次查免疫球蛋白水平均正常，不支持CVID。患者细胞免疫功能低下，可以继发任何感染，结合患者①咳铁锈色痰；②影像学表现为肺部阴影；③多次痰培养提示肺炎克雷伯菌，诊断肺炎克雷伯菌肺炎。同时由于痰液黏稠，呈拉丝状，细胞免疫功能低下，入院前后曾用大量抗生素，胸片示双肺病变弥漫，呈棉块状，故不能排除真菌感染。另外CMV抗原阳性也证实同时合并CMV感染。所以患者肺部多重感染诊断明确，应根据药敏针对性地选用抗生素。该患者CD4+和CD8+T细胞均显著低下，CD4/CD8比例倒置，细胞免疫缺陷的原因是什么？临床考虑感染，但既已同时累及肺、肾、血液等各个系统，除HIV感染外，没有任何一种感染能够解释如此低下的细胞免疫功能。但如果是HIV感染，这样低下的T细胞水平已属AIDS期，AIDS主要为CD4+T细胞减少，然而患者CD8+T细胞也极度低下，并且多次查HIV-Ab均阴性，所以不能诊断AIDS。结合患者自幼多病，是否可能的确存在先天性的细胞免疫功能减低，在合并感染后进一步加重？亦或是同时合并其他基础疾病，从而导致细胞免疫缺陷？值得重视的是，患者在外院查尿常规、肾功能正常，但入院后多次查尿常规见大量蛋白尿、血尿，提示病情进展，肾脏损害明确，那么其性质是什么？⑴慢性肾小球肾炎(CGN)？然而患者呈现急性病程，肾脏损害更是新近出现，并且CGN也无法解释其他全身表现；⑵泌尿系统感染？患者从无泌尿系感染症状，多次尿培养阴性，所以肾脏病变不能用感染解释。⑶系统性红斑狼疮(SLE)？患者肾脏病变表现为肾病综合征，镜下血尿，肾功能不全失代偿，再结合其多系统损害表现包括：①血液系统：血三系细胞下降；②呼吸系统：呼吸困难，咯血，双肺片状模糊影；③中枢神经系统：淡漠少言，反应迟钝；④心脏：EF值下降，肺动脉高压；⑤肝脏：转氨酶升高；⑥多浆膜腔积液：心包积液、胸腔积液等，ESR增快、补体减低，并且合并其他自身免疫病如桥本甲状腺炎，因此高度怀疑SLE。文献报道ANA阴性的SLE很少见(4%～13%)，这部分患者多存在其他抗体如抗SSA、抗SSB、ACL等。但本例患者各种自身抗体检查均阴性，故暂时很难做出SLE的诊断。另外，在病程早期当体内抗原多于抗体时，抗体与抗原结合形成循环免疫复合物沉积下来，有可能出现ANA假阴性结果。因此，肾穿意义重大，可协助明确SLE诊断，但患者目前状况无法耐受肾穿。综上所述，该病人肺部病变是单纯感染，亦或是SLE的肺部表现，或者兼而有之，值得尽早明确，关系治疗方向和方案的确定。除上述影像学、痰培养检查外，还应考虑纤维支气管镜检查同时行肺泡灌洗和经支气管镜肺活检，这也是诊断和鉴别诊断的重要手段之一。但同样因患者一般状况极差而无法耐受。下一步应进行自身抗体的重复测定，并密切关注肾脏病变的进展，积极抗感染、加强支持治疗。入院3周根据病原学检查和相应的药敏结果，先后予病人替卡西林/克拉维酸、头孢噻肟、伊曲康唑等抗感染，输白蛋白、全血、营养支持，并加强利尿。患者喘憋、咳嗽加重，整日端坐呼吸，咳白黏痰，间断咳血痰，血痰量逐渐增多。胸片(图2)示双肺片状模糊影较前增多、范围扩大。尿量减少，水肿逐渐加重，每日予速尿400～800mg，尿量仅1000ml/d。查体：体温波动38.4℃～38.6℃，P100～120次/分，R25～30次/分，BP110/70mmHg，颜面、双下肢、会阴重度水肿，口唇紫绀，双上肺散在哮鸣音，双侧中下肺大量湿啰音，心音低钝。血Cr逐渐升至3.26mg/dl，BUN98.9mg/dl。血气分析(面罩吸氧8L/min)：pH7.48，PCO230.5mmHg，PO265mmHg，SaO292%，HCO3-19mmol/l。UCG：大量心包积液。肘静脉压：12cmH2O。痰培养为耐甲氧西林金葡菌(MRSA)。患者病情急剧进展，已出现肺、肾、心脏等多器官功能衰竭(MOF)表现。患者肺部表现十分突出，喘憋加重，咯血增多，I型呼衰，影像学提示双肺浸润影在迅速进展。患者有心衰表现，但咳鲜血痰，而不是粉红色泡沫痰，胸部X线表现也不是肺水肿表现，难以用心衰解释。肺炎也可以出现咯血，但咯血量一般不大。肺炎克雷伯菌肺炎的特点为咳铁锈色痰，但是经过积极针对性抗感染治疗后，痰培养已没有肺炎克雷伯菌，而出现MRSA，在此过程中咯血量还在继续增多，结合临床及影像学检查，考虑弥漫性肺泡出血可能性大。入院后发现患者有大量蛋白尿，镜下血尿，急性肾功能衰竭，使得肾脏受累也渐成为关注的焦点之一。SLE似乎可以解释病情全貌：弥漫性肺泡出血，肾病综合征，急进型肾小球肾炎(**N)，血三系下降，多浆膜腔积液，发热；尽管所有抗体检测结果为阴性，且同时合并重症感染，给SLE的诊断和治疗提出了巨大困难，但是患者病情危重，生命危在旦夕，激素的应用势在必行，只有在积极抗感染的同时，加强原发病的治疗，才可能有一线生机。入院第3周，在征得家属的充分理解和知情同意后，予琥珀酸氢考300mg/d静点，并开始持续床旁血滤(CVVH)、呼吸机辅助呼吸。复查ANA(+)［H1：640，Farr74.24%，IF-TE(+)1：80］。当日即开始激素冲击治疗(甲泼尼龙0.5g、1g、1g、0.5g，共4天)，继之琥珀酸氢考300mg/d静点，并予环磷酰胺(CTX)0.6g静推1次。同时根据痰培养为MRSA及铜绿假单胞菌，调整抗生素为万古霉素及头孢他啶。激素冲击结束第1天及1周后复查胸片(图3)：双肺片状模糊影较前变淡、吸收。激素冲击结束第3天胸部CT(图4)：双肺大片浸润影，大量毛玻璃样改变。4天后脱机成功，并停止CVVH，第4周停用所有抗生素。体温最高37.2℃～37.6℃，偶咳嗽，未再咳痰、咯血，可平卧，水肿消失，尿量1500～2000ml/日。查体：P90次/分，R18次/分，SaO2：100%(自然状态)，双肺(-)，腹水征(+)。血WBC、PLT恢复正常。Cr2.2～2.3mg/dl，BUN50～60mg/dl，复查甲功正常。再次检测ANA及抗dsDNA出现高滴度阳性，至此诊断明确：重症SLE，狼疮肾炎，肺泡出血。经过激素冲击和CTX治疗，患者病情明显好转。该病例的诊断难点在于：(1)ANA最初为阴性；(2)患者首发症状为弥漫性肺泡出血，该症很少见，发病率约占SLE的2%，是SLE的潜在危重并发症，病死率高达50%以上。肺泡出血患者中20%可作为SLE的首发症状，与感染的鉴别十分困难。近1/3肺泡出血患者可同时合并肺部感染。(3)SLE可以出现淋巴细胞减少，但如此严重的细胞免疫缺陷尚未见文献报道，这也给诊断造成了困难。此外，应注意到患者一直有精神改变，在补充甲状腺素片后甲功已恢复正常，但精神状态未改善，结合SLE的诊断，应考虑中枢神经系统(CNS)受累，需行腰穿。在第一次冲击结束后2周，患者未再咳嗽咳痰、咯血、喘憋，胸片(图5)、胸CT(图6)示双肺浸润影吸收、变淡。病人的情绪有一定改善，可简单回答问题。体温最高37.0℃～37.5℃，仍诉腹胀、纳差，腹水征(+)。血WBC及PLT再次下降。ALT渐升至308U/L。24h尿蛋白1.6g。ANA(+)［H1:160，Farr55.5%，IF-TE(+)1:20］。补体：CH5012U/ml，C330mg/dl，C44.8mg/dl。ESR15mm/第1hr末。腰穿：CSF压力120cmH2O，常规：细胞数4/ml，WBC0/ml；生化：PRO46.5mg/dl，糖、氯化物正常；ANA(+)原液。该病人中枢神经系统受累也得以明确，腰穿证实有狼疮脑病。其情感障碍可能与狼疮脑病、甲状腺功能减低、性格内向等诸多因素有关。目前病人肺部病变稳定，而肾脏、血象和肝功损害未控制，抗dsDNA高滴度阳性、补体水平仍低，提示全身病情仍有活动，同时由于血象和肝功的原因，免疫抑制剂难以规律应用，这对于病情的控制和激素的减量不利。基于上述原因，应该考虑第二次激素冲击治疗。入院第5周，给予病人第二次激素冲击(甲泼尼龙1.0g/d共3天)，加用霉酚酸酯(骁悉)0.5gtid。胸片(图7)、胸CT(图8)提示肺内病变进一步好转。血WBC、PLT恢复正常，ALT降至100U/L，Cr降至1.65～1.91mg/dl，24h尿蛋白降至0.49～1.3g，ANA(+)[H1:160，Farr26.9%，IF-TE(+)1:40]。入院第6周，病人PLT再次下降至39×109/L，24h尿蛋白2.69g，Cr缓慢升至2.0mg/dl。免疫组查房建议加强免疫抑制剂治疗，试用CTX，并加用长春新碱(VCR)，可考虑血浆置换。两次予病人VCR2mg静脉注射，两次予CTX0.2g静脉注射。因经济原因未行血浆置换。住院8周后患者出院，生活基本自理，情绪转佳，能主动与人交流，无咳嗽、咳痰，体温最高37.1℃～37.3℃，尿量2000ml/d。SaO2：100%(自然状态)，心肺(-)，腹水(+)，双下肢不肿。血WBC4.35×109/L，L0.19×109/L，HB74g/L，PLT47×109/L。肝肾功：ALT90U/L，ALB2.2g/L，Cr2.36mg/dl，BUN65.4mg/dl。ANA(+)[H1:80，Farr22.3%，IF-TE(+)1:20]。补体:CH5039.7U/ml，C339.1mg/dl，C412.6mg/dl。继续用**龙60mgqd，霉酚酸酯0.5tid，CTX累计1.1g，VCR已用2次共4mg。通过这例重症狼疮病人的诊治，我们可以得到许多启示，同时也有许多问题值得思考：1.SLE肺受累可表现为胸膜炎、间质纤维化、急性狼疮性肺炎、肺泡出血等。其中弥漫性肺泡出血很少见，文献报道发病率低，死亡率高达50%以上，多数与SLE肾脏受累同时存在。对于咯血、呼吸困难、呼吸衰竭、肺部浸润病变的SLE患者应警惕肺泡出血。治疗主要是激素冲击及免疫抑制剂，血浆置换对预后改善不明显。SLE肺受累大多较轻，但其中重症者并不少见，并且常常出现多器官功能衰竭，临床上与感染极难鉴别。呼吸道感染在SLE患者中发病率很高，是SLE发病和死亡的重要原因，仅次于败血症和肾功能衰竭。因此对SLE患者任何新出现的肺部浸润都必须首先重点除外肺部感染，必须通过病理证实及有创性检查以除外其他引起肺部病变的原因，应积极行血培养、痰培养、支气管镜检查或开放肺活检。临床医生应提高对SLE肺受累，尤其是肺泡出血的认识，以期早期诊断、早期治疗。2.从发病机制上看，SLE实质为一种T细胞疾病，SLE患者T细胞调节功能障碍在其发病中起到了关键作用。T细胞尤其是CD4+T细胞的减少及功能低下是SLE发病机制的研究热点之一。但像本例患者CD4+T细胞最低仅有23个者鲜有报道。曾有SLE患者因输血感染HIV、HIV感染者同时合并SLE等个例文献报道。而本例HIV-Ab(-)。因此，关于SLE与重症细胞免疫缺陷之间关系的研究还有待深入。患者出院后一直门诊随诊，一般情况尚可，生活能自理，情绪渐好，腹胀好转，无喘憋、咳嗽。2005年1月复查血常规：WBC6.27×109/L，L0.33×109/L，Hb76g/L，PLT158×109/L。尿常规:PRO1.5g/L，ERY150/μl。ALT38U/L，ALB3.0g/L，Cr2.61mg/dl。抗dsDNA(-)，补体正常。期间病人曾患带状疱疹，暂缓CTX治疗；目前带状疱疹已治愈。**龙已减至50mgqd，继续霉酚酸酯1.5g/d，CTX累计1.5g。

查体

【分析】 患者系青年男性，主要表现为发热、咳痰、痰中带血，影像学表现为双肺散在斑片影、肋膈角变钝、心影向两侧扩大(呈烧瓶状)，痰培养提示多重感染，血WBC、PLT下降，肝酶升高，甲功减低，临床首先考虑肺部重症多重感染。特别是结合患者T细胞亚群、免疫球蛋白、补体减低，提示患者存在严重免疫功能缺陷。免疫缺陷病可分为原发性和继发性：1.原发性免疫缺陷病(PID)是一组由于先天性免疫系统缺陷导致机体免疫功能不全的疾病，往往在婴幼儿期发病，且多数死于儿童期。但是其中的常见变异型免疫缺陷病(CVID)发病年龄不定，多见于青壮年，男女均可发生。该患者自幼有反复呼吸道感染病史，本次出现严重的肺部混合感染，外院所查免疫球蛋白和T细胞亚群减低，应考虑CVID。但CVID预后差，如果幼年即发病，很少能生存到成年，且CVID是以抗体缺陷为主，无法解释患者如此低下的细胞免疫。因此，应复查免疫球蛋白、T细胞亚群。另外也应注意CVID易出现自身免疫性疾病或肿瘤。2.感染许多病毒、细菌、真菌、原虫等急慢性感染常引起机体抵抗力低下，使病情迁延并且易并发其他病原体感染，造成病情严重和复杂化。其中HIV感染导致获得性免疫缺陷综合征(AIDS)是典型的不容忽视的例子，应查HIV抗体。3.肿瘤免疫系统本身的各种肿瘤如淋巴瘤、白血病、骨髓瘤等，由于肿瘤细胞分泌的免疫抑制因子、恶液质等原因可导致免疫功能低下。尽管患者本次发病急剧，缺乏慢性消耗的证据，仍应注意筛查除外。4.自身免疫性疾病患者有血液、肺脏等多系统损害表现，补体减低，应警惕自身免疫性疾病，特别是系统性红斑狼疮(SLE)。SLE可以出现T细胞减少，但由于T细胞调节障碍导致B细胞功能亢进，一般会产生多克隆免疫球蛋白和多种自身抗体，但患者外院所查免疫球蛋白反而减少，不太符合。下一步应检测抗核抗体(ANA)、抗双链DNA(dsDNA)、补体、免疫球蛋白、尿常规等指标。
【最终诊断】 重症系统性红斑狼疮(SLE)、狼疮肾炎，肺泡出血。根据已回报的各项检查结果临床考虑：(1)桥本甲状腺炎诊断明确，该病可以导致淡漠少言、反应迟钝等表现，但不能解释病情全貌。(2)细胞免疫缺陷：患者多次查T细胞亚群提示CD4+和CD8+T细胞水平显著低下，但多次查免疫球蛋白水平均正常，不支持CVID。患者细胞免疫功能低下，可以继发任何感染，结合患者①咳铁锈色痰；②影像学表现为肺部阴影；③多次痰培养提示肺炎克雷伯菌，诊断肺炎克雷伯菌肺炎。同时由于痰液黏稠，呈拉丝状，细胞免疫功能低下，入院前后曾用大量抗生素，胸片示双肺病变弥漫，呈棉块状，故不能排除真菌感染。另外CMV抗原阳性也证实同时合并CMV感染。所以患者肺部多重感染诊断明确，应根据药敏针对性地选用抗生素。该患者CD4+和CD8+T细胞均显著低下，CD4/CD8比例倒置，细胞免疫缺陷的原因是什么？临床考虑感染，但既已同时累及肺、肾、血液等各个系统，除HIV感染外，没有任何一种感染能够解释如此低下的细胞免疫功能。但如果是HIV感染，这样低下的T细胞水平已属AIDS期，AIDS主要为CD4+T细胞减少，然而患者CD8+T细胞也极度低下，并且多次查HIV-Ab均阴性，所以不能诊断AIDS。结合患者自幼多病，是否可能的确存在先天性的细胞免疫功能减低，在合并感染后进一步加重？亦或是同时合并其他基础疾病，从而导致细胞免疫缺陷？值得重视的是，患者在外院查尿常规、肾功能正常，但入院后多次查尿常规见大量蛋白尿、血尿，提示病情进展，肾脏损害明确，那么其性质是什么？⑴慢性肾小球肾炎(CGN)？然而患者呈现急性病程，肾脏损害更是新近出现，并且CGN也无法解释其他全身表现；⑵泌尿系统感染？患者从无泌尿系感染症状，多次尿培养阴性，所以肾脏病变不能用感染解释。⑶系统性红斑狼疮(SLE)？患者肾脏病变表现为肾病综合征，镜下血尿，肾功能不全失代偿，再结合其多系统损害表现包括：①血液系统：血三系细胞下降；②呼吸系统：呼吸困难，咯血，双肺片状模糊影；③中枢神经系统：淡漠少言，反应迟钝；④心脏：EF值下降，肺动脉高压；⑤肝脏：转氨酶升高；⑥多浆膜腔积液：心包积液、胸腔积液等，ESR增快、补体减低，并且合并其他自身免疫病如桥本甲状腺炎，因此高度怀疑SLE。文献报道ANA阴性的SLE很少见(4%～13%)，这部分患者多存在其他抗体如抗SSA、抗SSB、ACL等。但本例患者各种自身抗体检查均阴性，故暂时很难做出SLE的诊断。另外，在病程早期当体内抗原多于抗体时，抗体与抗原结合形成循环免疫复合物沉积下来，有可能出现ANA假阴性结果。因此，肾穿意义重大，可协助明确SLE诊断，但患者目前状况无法耐受肾穿。综上所述，该病人肺部病变是单纯感染，亦或是SLE的肺部表现，或者兼而有之，值得尽早明确，关系治疗方向和方案的确定。除上述影像学、痰培养检查外，还应考虑纤维支气管镜检查同时行肺泡灌洗和经支气管镜肺活检，这也是诊断和鉴别诊断的重要手段之一。但同样因患者一般状况极差而无法耐受。下一步应进行自身抗体的重复测定，并密切关注肾脏病变的进展，积极抗感染、加强支持治疗。入院3周根据病原学检查和相应的药敏结果，先后予病人替卡西林/克拉维酸、头孢噻肟、伊曲康唑等抗感染，输白蛋白、全血、营养支持，并加强利尿。患者喘憋、咳嗽加重，整日端坐呼吸，咳白黏痰，间断咳血痰，血痰量逐渐增多。胸片(图2)示双肺片状模糊影较前增多、范围扩大。尿量减少，水肿逐渐加重，每日予速尿400～800mg，尿量仅1000ml/d。查体：体温波动38.4℃～38.6℃，P100～120次/分，R25～30次/分，BP110/70mmHg，颜面、双下肢、会阴重度水肿，口唇紫绀，双上肺散在哮鸣音，双侧中下肺大量湿啰音，心音低钝。血Cr逐渐升至3.26mg/dl，BUN98.9mg/dl。血气分析(面罩吸氧8L/min)：pH7.48，PCO230.5mmHg，PO265mmHg，SaO292%，HCO3-19mmol/l。UCG：大量心包积液。肘静脉压：12cmH2O。痰培养为耐甲氧西林金葡菌(MRSA)。患者病情急剧进展，已出现肺、肾、心脏等多器官功能衰竭(MOF)表现。患者肺部表现十分突出，喘憋加重，咯血增多，I型呼衰，影像学提示双肺浸润影在迅速进展。患者有心衰表现，但咳鲜血痰，而不是粉红色泡沫痰，胸部X线表现也不是肺水肿表现，难以用心衰解释。肺炎也可以出现咯血，但咯血量一般不大。肺炎克雷伯菌肺炎的特点为咳铁锈色痰，但是经过积极针对性抗感染治疗后，痰培养已没有肺炎克雷伯菌，而出现MRSA，在此过程中咯血量还在继续增多，结合临床及影像学检查，考虑弥漫性肺泡出血可能性大。入院后发现患者有大量蛋白尿，镜下血尿，急性肾功能衰竭，使得肾脏受累也渐成为关注的焦点之一。SLE似乎可以解释病情全貌：弥漫性肺泡出血，肾病综合征，急进型肾小球肾炎(**N)，血三系下降，多浆膜腔积液，发热；尽管所有抗体检测结果为阴性，且同时合并重症感染，给SLE的诊断和治疗提出了巨大困难，但是患者病情危重，生命危在旦夕，激素的应用势在必行，只有在积极抗感染的同时，加强原发病的治疗，才可能有一线生机。入院第3周，在征得家属的充分理解和知情同意后，予琥珀酸氢考300mg/d静点，并开始持续床旁血滤(CVVH)、呼吸机辅助呼吸。复查ANA(+)［H1：640，Farr74.24%，IF-TE(+)1：80］。当日即开始激素冲击治疗(甲泼尼龙0.5g、1g、1g、0.5g，共4天)，继之琥珀酸氢考300mg/d静点，并予环磷酰胺(CTX)0.6g静推1次。同时根据痰培养为MRSA及铜绿假单胞菌，调整抗生素为万古霉素及头孢他啶。激素冲击结束第1天及1周后复查胸片(图3)：双肺片状模糊影较前变淡、吸收。激素冲击结束第3天胸部CT(图4)：双肺大片浸润影，大量毛玻璃样改变。4天后脱机成功，并停止CVVH，第4周停用所有抗生素。体温最高37.2℃～37.6℃，偶咳嗽，未再咳痰、咯血，可平卧，水肿消失，尿量1500～2000ml/日。查体：P90次/分，R18次/分，SaO2：100%(自然状态)，双肺(-)，腹水征(+)。血WBC、PLT恢复正常。Cr2.2～2.3mg/dl，BUN50～60mg/dl，复查甲功正常。再次检测ANA及抗dsDNA出现高滴度阳性，至此诊断明确：重症SLE，狼疮肾炎，肺泡出血。经过激素冲击和CTX治疗，患者病情明显好转。该病例的诊断难点在于：(1)ANA最初为阴性；(2)患者首发症状为弥漫性肺泡出血，该症很少见，发病率约占SLE的2%，是SLE的潜在危重并发症，病死率高达50%以上。肺泡出血患者中20%可作为SLE的首发症状，与感染的鉴别十分困难。近1/3肺泡出血患者可同时合并肺部感染。(3)SLE可以出现淋巴细胞减少，但如此严重的细胞免疫缺陷尚未见文献报道，这也给诊断造成了困难。此外，应注意到患者一直有精神改变，在补充甲状腺素片后甲功已恢复正常，但精神状态未改善，结合SLE的诊断，应考虑中枢神经系统(CNS)受累，需行腰穿。在第一次冲击结束后2周，患者未再咳嗽咳痰、咯血、喘憋，胸片(图5)、胸CT(图6)示双肺浸润影吸收、变淡。病人的情绪有一定改善，可简单回答问题。体温最高37.0℃～37.5℃，仍诉腹胀、纳差，腹水征(+)。血WBC及PLT再次下降。ALT渐升至308U/L。24h尿蛋白1.6g。ANA(+)［H1:160，Farr55.5%，IF-TE(+)1:20］。补体：CH5012U/ml，C330mg/dl，C44.8mg/dl。ESR15mm/第1hr末。腰穿：CSF压力120cmH2O，常规：细胞数4/ml，WBC0/ml；生化：PRO46.5mg/dl，糖、氯化物正常；ANA(+)原液。该病人中枢神经系统受累也得以明确，腰穿证实有狼疮脑病。其情感障碍可能与狼疮脑病、甲状腺功能减低、性格内向等诸多因素有关。目前病人肺部病变稳定，而肾脏、血象和肝功损害未控制，抗dsDNA高滴度阳性、补体水平仍低，提示全身病情仍有活动，同时由于血象和肝功的原因，免疫抑制剂难以规律应用，这对于病情的控制和激素的减量不利。基于上述原因，应该考虑第二次激素冲击治疗。入院第5周，给予病人第二次激素冲击(甲泼尼龙1.0g/d共3天)，加用霉酚酸酯(骁悉)0.5gtid。胸片(图7)、胸CT(图8)提示肺内病变进一步好转。血WBC、PLT恢复正常，ALT降至100U/L，Cr降至1.65～1.91mg/dl，24h尿蛋白降至0.49～1.3g，ANA(+)[H1:160，Farr26.9%，IF-TE(+)1:40]。入院第6周，病人PLT再次下降至39×109/L，24h尿蛋白2.69g，Cr缓慢升至2.0mg/dl。免疫组查房建议加强免疫抑制剂治疗，试用CTX，并加用长春新碱(VCR)，可考虑血浆置换。两次予病人VCR2mg静脉注射，两次予CTX0.2g静脉注射。因经济原因未行血浆置换。住院8周后患者出院，生活基本自理，情绪转佳，能主动与人交流，无咳嗽、咳痰，体温最高37.1℃～37.3℃，尿量2000ml/d。SaO2：100%(自然状态)，心肺(-)，腹水(+)，双下肢不肿。血WBC4.35×109/L，L0.19×109/L，HB74g/L，PLT47×109/L。肝肾功：ALT90U/L，ALB2.2g/L，Cr2.36mg/dl，BUN65.4mg/dl。ANA(+)[H1:80，Farr22.3%，IF-TE(+)1:20]。补体:CH5039.7U/ml，C339.1mg/dl，C412.6mg/dl。继续用**龙60mgqd，霉酚酸酯0.5tid，CTX累计1.1g，VCR已用2次共4mg。通过这例重症狼疮病人的诊治，我们可以得到许多启示，同时也有许多问题值得思考：1.SLE肺受累可表现为胸膜炎、间质纤维化、急性狼疮性肺炎、肺泡出血等。其中弥漫性肺泡出血很少见，文献报道发病率低，死亡率高达50%以上，多数与SLE肾脏受累同时存在。对于咯血、呼吸困难、呼吸衰竭、肺部浸润病变的SLE患者应警惕肺泡出血。治疗主要是激素冲击及免疫抑制剂，血浆置换对预后改善不明显。SLE肺受累大多较轻，但其中重症者并不少见，并且常常出现多器官功能衰竭，临床上与感染极难鉴别。呼吸道感染在SLE患者中发病率很高，是SLE发病和死亡的重要原因，仅次于败血症和肾功能衰竭。因此对SLE患者任何新出现的肺部浸润都必须首先重点除外肺部感染，必须通过病理证实及有创性检查以除外其他引起肺部病变的原因，应积极行血培养、痰培养、支气管镜检查或开放肺活检。临床医生应提高对SLE肺受累，尤其是肺泡出血的认识，以期早期诊断、早期治疗。2.从发病机制上看，SLE实质为一种T细胞疾病，SLE患者T细胞调节功能障碍在其发病中起到了关键作用。T细胞尤其是CD4+T细胞的减少及功能低下是SLE发病机制的研究热点之一。但像本例患者CD4+T细胞最低仅有23个者鲜有报道。曾有SLE患者因输血感染HIV、HIV感染者同时合并SLE等个例文献报道。而本例HIV-Ab(-)。因此，关于SLE与重症细胞免疫缺陷之间关系的研究还有待深入。患者出院后一直门诊随诊，一般情况尚可，生活能自理，情绪渐好，腹胀好转，无喘憋、咳嗽。2005年1月复查血常规：WBC6.27×109/L，L0.33×109/L，Hb76g/L，PLT158×109/L。尿常规:PRO1.5g/L，ERY150/μl。ALT38U/L，ALB3.0g/L，Cr2.61mg/dl。抗dsDNA(-)，补体正常。期间病人曾患带状疱疹，暂缓CTX治疗；目前带状疱疹已治愈。**龙已减至50mgqd，继续霉酚酸酯1.5g/d，CTX累计1.5g。

辅助检查

【分析】 患者系青年男性，主要表现为发热、咳痰、痰中带血，影像学表现为双肺散在斑片影、肋膈角变钝、心影向两侧扩大(呈烧瓶状)，痰培养提示多重感染，血WBC、PLT下降，肝酶升高，甲功减低，临床首先考虑肺部重症多重感染。特别是结合患者T细胞亚群、免疫球蛋白、补体减低，提示患者存在严重免疫功能缺陷。免疫缺陷病可分为原发性和继发性：1.原发性免疫缺陷病(PID)是一组由于先天性免疫系统缺陷导致机体免疫功能不全的疾病，往往在婴幼儿期发病，且多数死于儿童期。但是其中的常见变异型免疫缺陷病(CVID)发病年龄不定，多见于青壮年，男女均可发生。该患者自幼有反复呼吸道感染病史，本次出现严重的肺部混合感染，外院所查免疫球蛋白和T细胞亚群减低，应考虑CVID。但CVID预后差，如果幼年即发病，很少能生存到成年，且CVID是以抗体缺陷为主，无法解释患者如此低下的细胞免疫。因此，应复查免疫球蛋白、T细胞亚群。另外也应注意CVID易出现自身免疫性疾病或肿瘤。2.感染许多病毒、细菌、真菌、原虫等急慢性感染常引起机体抵抗力低下，使病情迁延并且易并发其他病原体感染，造成病情严重和复杂化。其中HIV感染导致获得性免疫缺陷综合征(AIDS)是典型的不容忽视的例子，应查HIV抗体。3.肿瘤免疫系统本身的各种肿瘤如淋巴瘤、白血病、骨髓瘤等，由于肿瘤细胞分泌的免疫抑制因子、恶液质等原因可导致免疫功能低下。尽管患者本次发病急剧，缺乏慢性消耗的证据，仍应注意筛查除外。4.自身免疫性疾病患者有血液、肺脏等多系统损害表现，补体减低，应警惕自身免疫性疾病，特别是系统性红斑狼疮(SLE)。SLE可以出现T细胞减少，但由于T细胞调节障碍导致B细胞功能亢进，一般会产生多克隆免疫球蛋白和多种自身抗体，但患者外院所查免疫球蛋白反而减少，不太符合。下一步应检测抗核抗体(ANA)、抗双链DNA(dsDNA)、补体、免疫球蛋白、尿常规等指标。
【最终诊断】 重症系统性红斑狼疮(SLE)、狼疮肾炎，肺泡出血。根据已回报的各项检查结果临床考虑：(1)桥本甲状腺炎诊断明确，该病可以导致淡漠少言、反应迟钝等表现，但不能解释病情全貌。(2)细胞免疫缺陷：患者多次查T细胞亚群提示CD4+和CD8+T细胞水平显著低下，但多次查免疫球蛋白水平均正常，不支持CVID。患者细胞免疫功能低下，可以继发任何感染，结合患者①咳铁锈色痰；②影像学表现为肺部阴影；③多次痰培养提示肺炎克雷伯菌，诊断肺炎克雷伯菌肺炎。同时由于痰液黏稠，呈拉丝状，细胞免疫功能低下，入院前后曾用大量抗生素，胸片示双肺病变弥漫，呈棉块状，故不能排除真菌感染。另外CMV抗原阳性也证实同时合并CMV感染。所以患者肺部多重感染诊断明确，应根据药敏针对性地选用抗生素。该患者CD4+和CD8+T细胞均显著低下，CD4/CD8比例倒置，细胞免疫缺陷的原因是什么？临床考虑感染，但既已同时累及肺、肾、血液等各个系统，除HIV感染外，没有任何一种感染能够解释如此低下的细胞免疫功能。但如果是HIV感染，这样低下的T细胞水平已属AIDS期，AIDS主要为CD4+T细胞减少，然而患者CD8+T细胞也极度低下，并且多次查HIV-Ab均阴性，所以不能诊断AIDS。结合患者自幼多病，是否可能的确存在先天性的细胞免疫功能减低，在合并感染后进一步加重？亦或是同时合并其他基础疾病，从而导致细胞免疫缺陷？值得重视的是，患者在外院查尿常规、肾功能正常，但入院后多次查尿常规见大量蛋白尿、血尿，提示病情进展，肾脏损害明确，那么其性质是什么？⑴慢性肾小球肾炎(CGN)？然而患者呈现急性病程，肾脏损害更是新近出现，并且CGN也无法解释其他全身表现；⑵泌尿系统感染？患者从无泌尿系感染症状，多次尿培养阴性，所以肾脏病变不能用感染解释。⑶系统性红斑狼疮(SLE)？患者肾脏病变表现为肾病综合征，镜下血尿，肾功能不全失代偿，再结合其多系统损害表现包括：①血液系统：血三系细胞下降；②呼吸系统：呼吸困难，咯血，双肺片状模糊影；③中枢神经系统：淡漠少言，反应迟钝；④心脏：EF值下降，肺动脉高压；⑤肝脏：转氨酶升高；⑥多浆膜腔积液：心包积液、胸腔积液等，ESR增快、补体减低，并且合并其他自身免疫病如桥本甲状腺炎，因此高度怀疑SLE。文献报道ANA阴性的SLE很少见(4%～13%)，这部分患者多存在其他抗体如抗SSA、抗SSB、ACL等。但本例患者各种自身抗体检查均阴性，故暂时很难做出SLE的诊断。另外，在病程早期当体内抗原多于抗体时，抗体与抗原结合形成循环免疫复合物沉积下来，有可能出现ANA假阴性结果。因此，肾穿意义重大，可协助明确SLE诊断，但患者目前状况无法耐受肾穿。综上所述，该病人肺部病变是单纯感染，亦或是SLE的肺部表现，或者兼而有之，值得尽早明确，关系治疗方向和方案的确定。除上述影像学、痰培养检查外，还应考虑纤维支气管镜检查同时行肺泡灌洗和经支气管镜肺活检，这也是诊断和鉴别诊断的重要手段之一。但同样因患者一般状况极差而无法耐受。下一步应进行自身抗体的重复测定，并密切关注肾脏病变的进展，积极抗感染、加强支持治疗。入院3周根据病原学检查和相应的药敏结果，先后予病人替卡西林/克拉维酸、头孢噻肟、伊曲康唑等抗感染，输白蛋白、全血、营养支持，并加强利尿。患者喘憋、咳嗽加重，整日端坐呼吸，咳白黏痰，间断咳血痰，血痰量逐渐增多。胸片(图2)示双肺片状模糊影较前增多、范围扩大。尿量减少，水肿逐渐加重，每日予速尿400～800mg，尿量仅1000ml/d。查体：体温波动38.4℃～38.6℃，P100～120次/分，R25～30次/分，BP110/70mmHg，颜面、双下肢、会阴重度水肿，口唇紫绀，双上肺散在哮鸣音，双侧中下肺大量湿啰音，心音低钝。血Cr逐渐升至3.26mg/dl，BUN98.9mg/dl。血气分析(面罩吸氧8L/min)：pH7.48，PCO230.5mmHg，PO265mmHg，SaO292%，HCO3-19mmol/l。UCG：大量心包积液。肘静脉压：12cmH2O。痰培养为耐甲氧西林金葡菌(MRSA)。患者病情急剧进展，已出现肺、肾、心脏等多器官功能衰竭(MOF)表现。患者肺部表现十分突出，喘憋加重，咯血增多，I型呼衰，影像学提示双肺浸润影在迅速进展。患者有心衰表现，但咳鲜血痰，而不是粉红色泡沫痰，胸部X线表现也不是肺水肿表现，难以用心衰解释。肺炎也可以出现咯血，但咯血量一般不大。肺炎克雷伯菌肺炎的特点为咳铁锈色痰，但是经过积极针对性抗感染治疗后，痰培养已没有肺炎克雷伯菌，而出现MRSA，在此过程中咯血量还在继续增多，结合临床及影像学检查，考虑弥漫性肺泡出血可能性大。入院后发现患者有大量蛋白尿，镜下血尿，急性肾功能衰竭，使得肾脏受累也渐成为关注的焦点之一。SLE似乎可以解释病情全貌：弥漫性肺泡出血，肾病综合征，急进型肾小球肾炎(**N)，血三系下降，多浆膜腔积液，发热；尽管所有抗体检测结果为阴性，且同时合并重症感染，给SLE的诊断和治疗提出了巨大困难，但是患者病情危重，生命危在旦夕，激素的应用势在必行，只有在积极抗感染的同时，加强原发病的治疗，才可能有一线生机。入院第3周，在征得家属的充分理解和知情同意后，予琥珀酸氢考300mg/d静点，并开始持续床旁血滤(CVVH)、呼吸机辅助呼吸。复查ANA(+)［H1：640，Farr74.24%，IF-TE(+)1：80］。当日即开始激素冲击治疗(甲泼尼龙0.5g、1g、1g、0.5g，共4天)，继之琥珀酸氢考300mg/d静点，并予环磷酰胺(CTX)0.6g静推1次。同时根据痰培养为MRSA及铜绿假单胞菌，调整抗生素为万古霉素及头孢他啶。激素冲击结束第1天及1周后复查胸片(图3)：双肺片状模糊影较前变淡、吸收。激素冲击结束第3天胸部CT(图4)：双肺大片浸润影，大量毛玻璃样改变。4天后脱机成功，并停止CVVH，第4周停用所有抗生素。体温最高37.2℃～37.6℃，偶咳嗽，未再咳痰、咯血，可平卧，水肿消失，尿量1500～2000ml/日。查体：P90次/分，R18次/分，SaO2：100%(自然状态)，双肺(-)，腹水征(+)。血WBC、PLT恢复正常。Cr2.2～2.3mg/dl，BUN50～60mg/dl，复查甲功正常。再次检测ANA及抗dsDNA出现高滴度阳性，至此诊断明确：重症SLE，狼疮肾炎，肺泡出血。经过激素冲击和CTX治疗，患者病情明显好转。该病例的诊断难点在于：(1)ANA最初为阴性；(2)患者首发症状为弥漫性肺泡出血，该症很少见，发病率约占SLE的2%，是SLE的潜在危重并发症，病死率高达50%以上。肺泡出血患者中20%可作为SLE的首发症状，与感染的鉴别十分困难。近1/3肺泡出血患者可同时合并肺部感染。(3)SLE可以出现淋巴细胞减少，但如此严重的细胞免疫缺陷尚未见文献报道，这也给诊断造成了困难。此外，应注意到患者一直有精神改变，在补充甲状腺素片后甲功已恢复正常，但精神状态未改善，结合SLE的诊断，应考虑中枢神经系统(CNS)受累，需行腰穿。在第一次冲击结束后2周，患者未再咳嗽咳痰、咯血、喘憋，胸片(图5)、胸CT(图6)示双肺浸润影吸收、变淡。病人的情绪有一定改善，可简单回答问题。体温最高37.0℃～37.5℃，仍诉腹胀、纳差，腹水征(+)。血WBC及PLT再次下降。ALT渐升至308U/L。24h尿蛋白1.6g。ANA(+)［H1:160，Farr55.5%，IF-TE(+)1:20］。补体：CH5012U/ml，C330mg/dl，C44.8mg/dl。ESR15mm/第1hr末。腰穿：CSF压力120cmH2O，常规：细胞数4/ml，WBC0/ml；生化：PRO46.5mg/dl，糖、氯化物正常；ANA(+)原液。该病人中枢神经系统受累也得以明确，腰穿证实有狼疮脑病。其情感障碍可能与狼疮脑病、甲状腺功能减低、性格内向等诸多因素有关。目前病人肺部病变稳定，而肾脏、血象和肝功损害未控制，抗dsDNA高滴度阳性、补体水平仍低，提示全身病情仍有活动，同时由于血象和肝功的原因，免疫抑制剂难以规律应用，这对于病情的控制和激素的减量不利。基于上述原因，应该考虑第二次激素冲击治疗。入院第5周，给予病人第二次激素冲击(甲泼尼龙1.0g/d共3天)，加用霉酚酸酯(骁悉)0.5gtid。胸片(图7)、胸CT(图8)提示肺内病变进一步好转。血WBC、PLT恢复正常，ALT降至100U/L，Cr降至1.65～1.91mg/dl，24h尿蛋白降至0.49～1.3g，ANA(+)[H1:160，Farr26.9%，IF-TE(+)1:40]。入院第6周，病人PLT再次下降至39×109/L，24h尿蛋白2.69g，Cr缓慢升至2.0mg/dl。免疫组查房建议加强免疫抑制剂治疗，试用CTX，并加用长春新碱(VCR)，可考虑血浆置换。两次予病人VCR2mg静脉注射，两次予CTX0.2g静脉注射。因经济原因未行血浆置换。住院8周后患者出院，生活基本自理，情绪转佳，能主动与人交流，无咳嗽、咳痰，体温最高37.1℃～37.3℃，尿量2000ml/d。SaO2：100%(自然状态)，心肺(-)，腹水(+)，双下肢不肿。血WBC4.35×109/L，L0.19×109/L，HB74g/L，PLT47×109/L。肝肾功：ALT90U/L，ALB2.2g/L，Cr2.36mg/dl，BUN65.4mg/dl。ANA(+)[H1:80，Farr22.3%，IF-TE(+)1:20]。补体:CH5039.7U/ml，C339.1mg/dl，C412.6mg/dl。继续用**龙60mgqd，霉酚酸酯0.5tid，CTX累计1.1g，VCR已用2次共4mg。通过这例重症狼疮病人的诊治，我们可以得到许多启示，同时也有许多问题值得思考：1.SLE肺受累可表现为胸膜炎、间质纤维化、急性狼疮性肺炎、肺泡出血等。其中弥漫性肺泡出血很少见，文献报道发病率低，死亡率高达50%以上，多数与SLE肾脏受累同时存在。对于咯血、呼吸困难、呼吸衰竭、肺部浸润病变的SLE患者应警惕肺泡出血。治疗主要是激素冲击及免疫抑制剂，血浆置换对预后改善不明显。SLE肺受累大多较轻，但其中重症者并不少见，并且常常出现多器官功能衰竭，临床上与感染极难鉴别。呼吸道感染在SLE患者中发病率很高，是SLE发病和死亡的重要原因，仅次于败血症和肾功能衰竭。因此对SLE患者任何新出现的肺部浸润都必须首先重点除外肺部感染，必须通过病理证实及有创性检查以除外其他引起肺部病变的原因，应积极行血培养、痰培养、支气管镜检查或开放肺活检。临床医生应提高对SLE肺受累，尤其是肺泡出血的认识，以期早期诊断、早期治疗。2.从发病机制上看，SLE实质为一种T细胞疾病，SLE患者T细胞调节功能障碍在其发病中起到了关键作用。T细胞尤其是CD4+T细胞的减少及功能低下是SLE发病机制的研究热点之一。但像本例患者CD4+T细胞最低仅有23个者鲜有报道。曾有SLE患者因输血感染HIV、HIV感染者同时合并SLE等个例文献报道。而本例HIV-Ab(-)。因此，关于SLE与重症细胞免疫缺陷之间关系的研究还有待深入。患者出院后一直门诊随诊，一般情况尚可，生活能自理，情绪渐好，腹胀好转，无喘憋、咳嗽。2005年1月复查血常规：WBC6.27×109/L，L0.33×109/L，Hb76g/L，PLT158×109/L。尿常规:PRO1.5g/L，ERY150/μl。ALT38U/L，ALB3.0g/L，Cr2.61mg/dl。抗dsDNA(-)，补体正常。期间病人曾患带状疱疹，暂缓CTX治疗；目前带状疱疹已治愈。**龙已减至50mgqd，继续霉酚酸酯1.5g/d，CTX累计1.5g。

诊断结果

【分析】 患者系青年男性，主要表现为发热、咳痰、痰中带血，影像学表现为双肺散在斑片影、肋膈角变钝、心影向两侧扩大(呈烧瓶状)，痰培养提示多重感染，血WBC、PLT下降，肝酶升高，甲功减低，临床首先考虑肺部重症多重感染。特别是结合患者T细胞亚群、免疫球蛋白、补体减低，提示患者存在严重免疫功能缺陷。免疫缺陷病可分为原发性和继发性：1.原发性免疫缺陷病(PID)是一组由于先天性免疫系统缺陷导致机体免疫功能不全的疾病，往往在婴幼儿期发病，且多数死于儿童期。但是其中的常见变异型免疫缺陷病(CVID)发病年龄不定，多见于青壮年，男女均可发生。该患者自幼有反复呼吸道感染病史，本次出现严重的肺部混合感染，外院所查免疫球蛋白和T细胞亚群减低，应考虑CVID。但CVID预后差，如果幼年即发病，很少能生存到成年，且CVID是以抗体缺陷为主，无法解释患者如此低下的细胞免疫。因此，应复查免疫球蛋白、T细胞亚群。另外也应注意CVID易出现自身免疫性疾病或肿瘤。2.感染许多病毒、细菌、真菌、原虫等急慢性感染常引起机体抵抗力低下，使病情迁延并且易并发其他病原体感染，造成病情严重和复杂化。其中HIV感染导致获得性免疫缺陷综合征(AIDS)是典型的不容忽视的例子，应查HIV抗体。3.肿瘤免疫系统本身的各种肿瘤如淋巴瘤、白血病、骨髓瘤等，由于肿瘤细胞分泌的免疫抑制因子、恶液质等原因可导致免疫功能低下。尽管患者本次发病急剧，缺乏慢性消耗的证据，仍应注意筛查除外。4.自身免疫性疾病患者有血液、肺脏等多系统损害表现，补体减低，应警惕自身免疫性疾病，特别是系统性红斑狼疮(SLE)。SLE可以出现T细胞减少，但由于T细胞调节障碍导致B细胞功能亢进，一般会产生多克隆免疫球蛋白和多种自身抗体，但患者外院所查免疫球蛋白反而减少，不太符合。下一步应检测抗核抗体(ANA)、抗双链DNA(dsDNA)、补体、免疫球蛋白、尿常规等指标。
【最终诊断】 重症系统性红斑狼疮(SLE)、狼疮肾炎，肺泡出血。根据已回报的各项检查结果临床考虑：(1)桥本甲状腺炎诊断明确，该病可以导致淡漠少言、反应迟钝等表现，但不能解释病情全貌。(2)细胞免疫缺陷：患者多次查T细胞亚群提示CD4+和CD8+T细胞水平显著低下，但多次查免疫球蛋白水平均正常，不支持CVID。患者细胞免疫功能低下，可以继发任何感染，结合患者①咳铁锈色痰；②影像学表现为肺部阴影；③多次痰培养提示肺炎克雷伯菌，诊断肺炎克雷伯菌肺炎。同时由于痰液黏稠，呈拉丝状，细胞免疫功能低下，入院前后曾用大量抗生素，胸片示双肺病变弥漫，呈棉块状，故不能排除真菌感染。另外CMV抗原阳性也证实同时合并CMV感染。所以患者肺部多重感染诊断明确，应根据药敏针对性地选用抗生素。该患者CD4+和CD8+T细胞均显著低下，CD4/CD8比例倒置，细胞免疫缺陷的原因是什么？临床考虑感染，但既已同时累及肺、肾、血液等各个系统，除HIV感染外，没有任何一种感染能够解释如此低下的细胞免疫功能。但如果是HIV感染，这样低下的T细胞水平已属AIDS期，AIDS主要为CD4+T细胞减少，然而患者CD8+T细胞也极度低下，并且多次查HIV-Ab均阴性，所以不能诊断AIDS。结合患者自幼多病，是否可能的确存在先天性的细胞免疫功能减低，在合并感染后进一步加重？亦或是同时合并其他基础疾病，从而导致细胞免疫缺陷？值得重视的是，患者在外院查尿常规、肾功能正常，但入院后多次查尿常规见大量蛋白尿、血尿，提示病情进展，肾脏损害明确，那么其性质是什么？⑴慢性肾小球肾炎(CGN)？然而患者呈现急性病程，肾脏损害更是新近出现，并且CGN也无法解释其他全身表现；⑵泌尿系统感染？患者从无泌尿系感染症状，多次尿培养阴性，所以肾脏病变不能用感染解释。⑶系统性红斑狼疮(SLE)？患者肾脏病变表现为肾病综合征，镜下血尿，肾功能不全失代偿，再结合其多系统损害表现包括：①血液系统：血三系细胞下降；②呼吸系统：呼吸困难，咯血，双肺片状模糊影；③中枢神经系统：淡漠少言，反应迟钝；④心脏：EF值下降，肺动脉高压；⑤肝脏：转氨酶升高；⑥多浆膜腔积液：心包积液、胸腔积液等，ESR增快、补体减低，并且合并其他自身免疫病如桥本甲状腺炎，因此高度怀疑SLE。文献报道ANA阴性的SLE很少见(4%～13%)，这部分患者多存在其他抗体如抗SSA、抗SSB、ACL等。但本例患者各种自身抗体检查均阴性，故暂时很难做出SLE的诊断。另外，在病程早期当体内抗原多于抗体时，抗体与抗原结合形成循环免疫复合物沉积下来，有可能出现ANA假阴性结果。因此，肾穿意义重大，可协助明确SLE诊断，但患者目前状况无法耐受肾穿。综上所述，该病人肺部病变是单纯感染，亦或是SLE的肺部表现，或者兼而有之，值得尽早明确，关系治疗方向和方案的确定。除上述影像学、痰培养检查外，还应考虑纤维支气管镜检查同时行肺泡灌洗和经支气管镜肺活检，这也是诊断和鉴别诊断的重要手段之一。但同样因患者一般状况极差而无法耐受。下一步应进行自身抗体的重复测定，并密切关注肾脏病变的进展，积极抗感染、加强支持治疗。入院3周根据病原学检查和相应的药敏结果，先后予病人替卡西林/克拉维酸、头孢噻肟、伊曲康唑等抗感染，输白蛋白、全血、营养支持，并加强利尿。患者喘憋、咳嗽加重，整日端坐呼吸，咳白黏痰，间断咳血痰，血痰量逐渐增多。胸片(图2)示双肺片状模糊影较前增多、范围扩大。尿量减少，水肿逐渐加重，每日予速尿400～800mg，尿量仅1000ml/d。查体：体温波动38.4℃～38.6℃，P100～120次/分，R25～30次/分，BP110/70mmHg，颜面、双下肢、会阴重度水肿，口唇紫绀，双上肺散在哮鸣音，双侧中下肺大量湿啰音，心音低钝。血Cr逐渐升至3.26mg/dl，BUN98.9mg/dl。血气分析(面罩吸氧8L/min)：pH7.48，PCO230.5mmHg，PO265mmHg，SaO292%，HCO3-19mmol/l。UCG：大量心包积液。肘静脉压：12cmH2O。痰培养为耐甲氧西林金葡菌(MRSA)。患者病情急剧进展，已出现肺、肾、心脏等多器官功能衰竭(MOF)表现。患者肺部表现十分突出，喘憋加重，咯血增多，I型呼衰，影像学提示双肺浸润影在迅速进展。患者有心衰表现，但咳鲜血痰，而不是粉红色泡沫痰，胸部X线表现也不是肺水肿表现，难以用心衰解释。肺炎也可以出现咯血，但咯血量一般不大。肺炎克雷伯菌肺炎的特点为咳铁锈色痰，但是经过积极针对性抗感染治疗后，痰培养已没有肺炎克雷伯菌，而出现MRSA，在此过程中咯血量还在继续增多，结合临床及影像学检查，考虑弥漫性肺泡出血可能性大。入院后发现患者有大量蛋白尿，镜下血尿，急性肾功能衰竭，使得肾脏受累也渐成为关注的焦点之一。SLE似乎可以解释病情全貌：弥漫性肺泡出血，肾病综合征，急进型肾小球肾炎(**N)，血三系下降，多浆膜腔积液，发热；尽管所有抗体检测结果为阴性，且同时合并重症感染，给SLE的诊断和治疗提出了巨大困难，但是患者病情危重，生命危在旦夕，激素的应用势在必行，只有在积极抗感染的同时，加强原发病的治疗，才可能有一线生机。入院第3周，在征得家属的充分理解和知情同意后，予琥珀酸氢考300mg/d静点，并开始持续床旁血滤(CVVH)、呼吸机辅助呼吸。复查ANA(+)［H1：640，Farr74.24%，IF-TE(+)1：80］。当日即开始激素冲击治疗(甲泼尼龙0.5g、1g、1g、0.5g，共4天)，继之琥珀酸氢考300mg/d静点，并予环磷酰胺(CTX)0.6g静推1次。同时根据痰培养为MRSA及铜绿假单胞菌，调整抗生素为万古霉素及头孢他啶。激素冲击结束第1天及1周后复查胸片(图3)：双肺片状模糊影较前变淡、吸收。激素冲击结束第3天胸部CT(图4)：双肺大片浸润影，大量毛玻璃样改变。4天后脱机成功，并停止CVVH，第4周停用所有抗生素。体温最高37.2℃～37.6℃，偶咳嗽，未再咳痰、咯血，可平卧，水肿消失，尿量1500～2000ml/日。查体：P90次/分，R18次/分，SaO2：100%(自然状态)，双肺(-)，腹水征(+)。血WBC、PLT恢复正常。Cr2.2～2.3mg/dl，BUN50～60mg/dl，复查甲功正常。再次检测ANA及抗dsDNA出现高滴度阳性，至此诊断明确：重症SLE，狼疮肾炎，肺泡出血。经过激素冲击和CTX治疗，患者病情明显好转。该病例的诊断难点在于：(1)ANA最初为阴性；(2)患者首发症状为弥漫性肺泡出血，该症很少见，发病率约占SLE的2%，是SLE的潜在危重并发症，病死率高达50%以上。肺泡出血患者中20%可作为SLE的首发症状，与感染的鉴别十分困难。近1/3肺泡出血患者可同时合并肺部感染。(3)SLE可以出现淋巴细胞减少，但如此严重的细胞免疫缺陷尚未见文献报道，这也给诊断造成了困难。此外，应注意到患者一直有精神改变，在补充甲状腺素片后甲功已恢复正常，但精神状态未改善，结合SLE的诊断，应考虑中枢神经系统(CNS)受累，需行腰穿。在第一次冲击结束后2周，患者未再咳嗽咳痰、咯血、喘憋，胸片(图5)、胸CT(图6)示双肺浸润影吸收、变淡。病人的情绪有一定改善，可简单回答问题。体温最高37.0℃～37.5℃，仍诉腹胀、纳差，腹水征(+)。血WBC及PLT再次下降。ALT渐升至308U/L。24h尿蛋白1.6g。ANA(+)［H1:160，Farr55.5%，IF-TE(+)1:20］。补体：CH5012U/ml，C330mg/dl，C44.8mg/dl。ESR15mm/第1hr末。腰穿：CSF压力120cmH2O，常规：细胞数4/ml，WBC0/ml；生化：PRO46.5mg/dl，糖、氯化物正常；ANA(+)原液。该病人中枢神经系统受累也得以明确，腰穿证实有狼疮脑病。其情感障碍可能与狼疮脑病、甲状腺功能减低、性格内向等诸多因素有关。目前病人肺部病变稳定，而肾脏、血象和肝功损害未控制，抗dsDNA高滴度阳性、补体水平仍低，提示全身病情仍有活动，同时由于血象和肝功的原因，免疫抑制剂难以规律应用，这对于病情的控制和激素的减量不利。基于上述原因，应该考虑第二次激素冲击治疗。入院第5周，给予病人第二次激素冲击(甲泼尼龙1.0g/d共3天)，加用霉酚酸酯(骁悉)0.5gtid。胸片(图7)、胸CT(图8)提示肺内病变进一步好转。血WBC、PLT恢复正常，ALT降至100U/L，Cr降至1.65～1.91mg/dl，24h尿蛋白降至0.49～1.3g，ANA(+)[H1:160，Farr26.9%，IF-TE(+)1:40]。入院第6周，病人PLT再次下降至39×109/L，24h尿蛋白2.69g，Cr缓慢升至2.0mg/dl。免疫组查房建议加强免疫抑制剂治疗，试用CTX，并加用长春新碱(VCR)，可考虑血浆置换。两次予病人VCR2mg静脉注射，两次予CTX0.2g静脉注射。因经济原因未行血浆置换。住院8周后患者出院，生活基本自理，情绪转佳，能主动与人交流，无咳嗽、咳痰，体温最高37.1℃～37.3℃，尿量2000ml/d。SaO2：100%(自然状态)，心肺(-)，腹水(+)，双下肢不肿。血WBC4.35×109/L，L0.19×109/L，HB74g/L，PLT47×109/L。肝肾功：ALT90U/L，ALB2.2g/L，Cr2.36mg/dl，BUN65.4mg/dl。ANA(+)[H1:80，Farr22.3%，IF-TE(+)1:20]。补体:CH5039.7U/ml，C339.1mg/dl，C412.6mg/dl。继续用**龙60mgqd，霉酚酸酯0.5tid，CTX累计1.1g，VCR已用2次共4mg。通过这例重症狼疮病人的诊治，我们可以得到许多启示，同时也有许多问题值得思考：1.SLE肺受累可表现为胸膜炎、间质纤维化、急性狼疮性肺炎、肺泡出血等。其中弥漫性肺泡出血很少见，文献报道发病率低，死亡率高达50%以上，多数与SLE肾脏受累同时存在。对于咯血、呼吸困难、呼吸衰竭、肺部浸润病变的SLE患者应警惕肺泡出血。治疗主要是激素冲击及免疫抑制剂，血浆置换对预后改善不明显。SLE肺受累大多较轻，但其中重症者并不少见，并且常常出现多器官功能衰竭，临床上与感染极难鉴别。呼吸道感染在SLE患者中发病率很高，是SLE发病和死亡的重要原因，仅次于败血症和肾功能衰竭。因此对SLE患者任何新出现的肺部浸润都必须首先重点除外肺部感染，必须通过病理证实及有创性检查以除外其他引起肺部病变的原因，应积极行血培养、痰培养、支气管镜检查或开放肺活检。临床医生应提高对SLE肺受累，尤其是肺泡出血的认识，以期早期诊断、早期治疗。2.从发病机制上看，SLE实质为一种T细胞疾病，SLE患者T细胞调节功能障碍在其发病中起到了关键作用。T细胞尤其是CD4+T细胞的减少及功能低下是SLE发病机制的研究热点之一。但像本例患者CD4+T细胞最低仅有23个者鲜有报道。曾有SLE患者因输血感染HIV、HIV感染者同时合并SLE等个例文献报道。而本例HIV-Ab(-)。因此，关于SLE与重症细胞免疫缺陷之间关系的研究还有待深入。患者出院后一直门诊随诊，一般情况尚可，生活能自理，情绪渐好，腹胀好转，无喘憋、咳嗽。2005年1月复查血常规：WBC6.27×109/L，L0.33×109/L，Hb76g/L，PLT158×109/L。尿常规:PRO1.5g/L，ERY150/μl。ALT38U/L，ALB3.0g/L，Cr2.61mg/dl。抗dsDNA(-)，补体正常。期间病人曾患带状疱疹，暂缓CTX治疗；目前带状疱疹已治愈。**龙已减至50mgqd，继续霉酚酸酯1.5g/d，CTX累计1.5g。

【分析】 患者系青年男性，主要表现为发热、咳痰、痰中带血，影像学表现为双肺散在斑片影、肋膈角变钝、心影向两侧扩大(呈烧瓶状)，痰培养提示多重感染，血WBC、PLT下降，肝酶升高，甲功减低，临床首先考虑肺部重症多重感染。特别是结合患者T细胞亚群、免疫球蛋白、补体减低，提示患者存在严重免疫功能缺陷。免疫缺陷病可分为原发性和继发性：1.原发性免疫缺陷病(PID)是一组由于先天性免疫系统缺陷导致机体免疫功能不全的疾病，往往在婴幼儿期发病，且多数死于儿童期。但是其中的常见变异型免疫缺陷病(CVID)发病年龄不定，多见于青壮年，男女均可发生。该患者自幼有反复呼吸道感染病史，本次出现严重的肺部混合感染，外院所查免疫球蛋白和T细胞亚群减低，应考虑CVID。但CVID预后差，如果幼年即发病，很少能生存到成年，且CVID是以抗体缺陷为主，无法解释患者如此低下的细胞免疫。因此，应复查免疫球蛋白、T细胞亚群。另外也应注意CVID易出现自身免疫性疾病或肿瘤。2.感染许多病毒、细菌、真菌、原虫等急慢性感染常引起机体抵抗力低下，使病情迁延并且易并发其他病原体感染，造成病情严重和复杂化。其中HIV感染导致获得性免疫缺陷综合征(AIDS)是典型的不容忽视的例子，应查HIV抗体。3.肿瘤免疫系统本身的各种肿瘤如淋巴瘤、白血病、骨髓瘤等，由于肿瘤细胞分泌的免疫抑制因子、恶液质等原因可导致免疫功能低下。尽管患者本次发病急剧，缺乏慢性消耗的证据，仍应注意筛查除外。4.自身免疫性疾病患者有血液、肺脏等多系统损害表现，补体减低，应警惕自身免疫性疾病，特别是系统性红斑狼疮(SLE)。SLE可以出现T细胞减少，但由于T细胞调节障碍导致B细胞功能亢进，一般会产生多克隆免疫球蛋白和多种自身抗体，但患者外院所查免疫球蛋白反而减少，不太符合。下一步应检测抗核抗体(ANA)、抗双链DNA(dsDNA)、补体、免疫球蛋白、尿常规等指标。
【最终诊断】 重症系统性红斑狼疮(SLE)、狼疮肾炎，肺泡出血。根据已回报的各项检查结果临床考虑：(1)桥本甲状腺炎诊断明确，该病可以导致淡漠少言、反应迟钝等表现，但不能解释病情全貌。(2)细胞免疫缺陷：患者多次查T细胞亚群提示CD4+和CD8+T细胞水平显著低下，但多次查免疫球蛋白水平均正常，不支持CVID。患者细胞免疫功能低下，可以继发任何感染，结合患者①咳铁锈色痰；②影像学表现为肺部阴影；③多次痰培养提示肺炎克雷伯菌，诊断肺炎克雷伯菌肺炎。同时由于痰液黏稠，呈拉丝状，细胞免疫功能低下，入院前后曾用大量抗生素，胸片示双肺病变弥漫，呈棉块状，故不能排除真菌感染。另外CMV抗原阳性也证实同时合并CMV感染。所以患者肺部多重感染诊断明确，应根据药敏针对性地选用抗生素。该患者CD4+和CD8+T细胞均显著低下，CD4/CD8比例倒置，细胞免疫缺陷的原因是什么？临床考虑感染，但既已同时累及肺、肾、血液等各个系统，除HIV感染外，没有任何一种感染能够解释如此低下的细胞免疫功能。但如果是HIV感染，这样低下的T细胞水平已属AIDS期，AIDS主要为CD4+T细胞减少，然而患者CD8+T细胞也极度低下，并且多次查HIV-Ab均阴性，所以不能诊断AIDS。结合患者自幼多病，是否可能的确存在先天性的细胞免疫功能减低，在合并感染后进一步加重？亦或是同时合并其他基础疾病，从而导致细胞免疫缺陷？值得重视的是，患者在外院查尿常规、肾功能正常，但入院后多次查尿常规见大量蛋白尿、血尿，提示病情进展，肾脏损害明确，那么其性质是什么？⑴慢性肾小球肾炎(CGN)？然而患者呈现急性病程，肾脏损害更是新近出现，并且CGN也无法解释其他全身表现；⑵泌尿系统感染？患者从无泌尿系感染症状，多次尿培养阴性，所以肾脏病变不能用感染解释。⑶系统性红斑狼疮(SLE)？患者肾脏病变表现为肾病综合征，镜下血尿，肾功能不全失代偿，再结合其多系统损害表现包括：①血液系统：血三系细胞下降；②呼吸系统：呼吸困难，咯血，双肺片状模糊影；③中枢神经系统：淡漠少言，反应迟钝；④心脏：EF值下降，肺动脉高压；⑤肝脏：转氨酶升高；⑥多浆膜腔积液：心包积液、胸腔积液等，ESR增快、补体减低，并且合并其他自身免疫病如桥本甲状腺炎，因此高度怀疑SLE。文献报道ANA阴性的SLE很少见(4%～13%)，这部分患者多存在其他抗体如抗SSA、抗SSB、ACL等。但本例患者各种自身抗体检查均阴性，故暂时很难做出SLE的诊断。另外，在病程早期当体内抗原多于抗体时，抗体与抗原结合形成循环免疫复合物沉积下来，有可能出现ANA假阴性结果。因此，肾穿意义重大，可协助明确SLE诊断，但患者目前状况无法耐受肾穿。综上所述，该病人肺部病变是单纯感染，亦或是SLE的肺部表现，或者兼而有之，值得尽早明确，关系治疗方向和方案的确定。除上述影像学、痰培养检查外，还应考虑纤维支气管镜检查同时行肺泡灌洗和经支气管镜肺活检，这也是诊断和鉴别诊断的重要手段之一。但同样因患者一般状况极差而无法耐受。下一步应进行自身抗体的重复测定，并密切关注肾脏病变的进展，积极抗感染、加强支持治疗。入院3周根据病原学检查和相应的药敏结果，先后予病人替卡西林/克拉维酸、头孢噻肟、伊曲康唑等抗感染，输白蛋白、全血、营养支持，并加强利尿。患者喘憋、咳嗽加重，整日端坐呼吸，咳白黏痰，间断咳血痰，血痰量逐渐增多。胸片(图2)示双肺片状模糊影较前增多、范围扩大。尿量减少，水肿逐渐加重，每日予速尿400～800mg，尿量仅1000ml/d。查体：体温波动38.4℃～38.6℃，P100～120次/分，R25～30次/分，BP110/70mmHg，颜面、双下肢、会阴重度水肿，口唇紫绀，双上肺散在哮鸣音，双侧中下肺大量湿啰音，心音低钝。血Cr逐渐升至3.26mg/dl，BUN98.9mg/dl。血气分析(面罩吸氧8L/min)：pH7.48，PCO230.5mmHg，PO265mmHg，SaO292%，HCO3-19mmol/l。UCG：大量心包积液。肘静脉压：12cmH2O。痰培养为耐甲氧西林金葡菌(MRSA)。患者病情急剧进展，已出现肺、肾、心脏等多器官功能衰竭(MOF)表现。患者肺部表现十分突出，喘憋加重，咯血增多，I型呼衰，影像学提示双肺浸润影在迅速进展。患者有心衰表现，但咳鲜血痰，而不是粉红色泡沫痰，胸部X线表现也不是肺水肿表现，难以用心衰解释。肺炎也可以出现咯血，但咯血量一般不大。肺炎克雷伯菌肺炎的特点为咳铁锈色痰，但是经过积极针对性抗感染治疗后，痰培养已没有肺炎克雷伯菌，而出现MRSA，在此过程中咯血量还在继续增多，结合临床及影像学检查，考虑弥漫性肺泡出血可能性大。入院后发现患者有大量蛋白尿，镜下血尿，急性肾功能衰竭，使得肾脏受累也渐成为关注的焦点之一。SLE似乎可以解释病情全貌：弥漫性肺泡出血，肾病综合征，急进型肾小球肾炎(**N)，血三系下降，多浆膜腔积液，发热；尽管所有抗体检测结果为阴性，且同时合并重症感染，给SLE的诊断和治疗提出了巨大困难，但是患者病情危重，生命危在旦夕，激素的应用势在必行，只有在积极抗感染的同时，加强原发病的治疗，才可能有一线生机。入院第3周，在征得家属的充分理解和知情同意后，予琥珀酸氢考300mg/d静点，并开始持续床旁血滤(CVVH)、呼吸机辅助呼吸。复查ANA(+)［H1：640，Farr74.24%，IF-TE(+)1：80］。当日即开始激素冲击治疗(甲泼尼龙0.5g、1g、1g、0.5g，共4天)，继之琥珀酸氢考300mg/d静点，并予环磷酰胺(CTX)0.6g静推1次。同时根据痰培养为MRSA及铜绿假单胞菌，调整抗生素为万古霉素及头孢他啶。激素冲击结束第1天及1周后复查胸片(图3)：双肺片状模糊影较前变淡、吸收。激素冲击结束第3天胸部CT(图4)：双肺大片浸润影，大量毛玻璃样改变。4天后脱机成功，并停止CVVH，第4周停用所有抗生素。体温最高37.2℃～37.6℃，偶咳嗽，未再咳痰、咯血，可平卧，水肿消失，尿量1500～2000ml/日。查体：P90次/分，R18次/分，SaO2：100%(自然状态)，双肺(-)，腹水征(+)。血WBC、PLT恢复正常。Cr2.2～2.3mg/dl，BUN50～60mg/dl，复查甲功正常。再次检测ANA及抗dsDNA出现高滴度阳性，至此诊断明确：重症SLE，狼疮肾炎，肺泡出血。经过激素冲击和CTX治疗，患者病情明显好转。该病例的诊断难点在于：(1)ANA最初为阴性；(2)患者首发症状为弥漫性肺泡出血，该症很少见，发病率约占SLE的2%，是SLE的潜在危重并发症，病死率高达50%以上。肺泡出血患者中20%可作为SLE的首发症状，与感染的鉴别十分困难。近1/3肺泡出血患者可同时合并肺部感染。(3)SLE可以出现淋巴细胞减少，但如此严重的细胞免疫缺陷尚未见文献报道，这也给诊断造成了困难。此外，应注意到患者一直有精神改变，在补充甲状腺素片后甲功已恢复正常，但精神状态未改善，结合SLE的诊断，应考虑中枢神经系统(CNS)受累，需行腰穿。在第一次冲击结束后2周，患者未再咳嗽咳痰、咯血、喘憋，胸片(图5)、胸CT(图6)示双肺浸润影吸收、变淡。病人的情绪有一定改善，可简单回答问题。体温最高37.0℃～37.5℃，仍诉腹胀、纳差，腹水征(+)。血WBC及PLT再次下降。ALT渐升至308U/L。24h尿蛋白1.6g。ANA(+)［H1:160，Farr55.5%，IF-TE(+)1:20］。补体：CH5012U/ml，C330mg/dl，C44.8mg/dl。ESR15mm/第1hr末。腰穿：CSF压力120cmH2O，常规：细胞数4/ml，WBC0/ml；生化：PRO46.5mg/dl，糖、氯化物正常；ANA(+)原液。该病人中枢神经系统受累也得以明确，腰穿证实有狼疮脑病。其情感障碍可能与狼疮脑病、甲状腺功能减低、性格内向等诸多因素有关。目前病人肺部病变稳定，而肾脏、血象和肝功损害未控制，抗dsDNA高滴度阳性、补体水平仍低，提示全身病情仍有活动，同时由于血象和肝功的原因，免疫抑制剂难以规律应用，这对于病情的控制和激素的减量不利。基于上述原因，应该考虑第二次激素冲击治疗。入院第5周，给予病人第二次激素冲击(甲泼尼龙1.0g/d共3天)，加用霉酚酸酯(骁悉)0.5gtid。胸片(图7)、胸CT(图8)提示肺内病变进一步好转。血WBC、PLT恢复正常，ALT降至100U/L，Cr降至1.65～1.91mg/dl，24h尿蛋白降至0.49～1.3g，ANA(+)[H1:160，Farr26.9%，IF-TE(+)1:40]。入院第6周，病人PLT再次下降至39×109/L，24h尿蛋白2.69g，Cr缓慢升至2.0mg/dl。免疫组查房建议加强免疫抑制剂治疗，试用CTX，并加用长春新碱(VCR)，可考虑血浆置换。两次予病人VCR2mg静脉注射，两次予CTX0.2g静脉注射。因经济原因未行血浆置换。住院8周后患者出院，生活基本自理，情绪转佳，能主动与人交流，无咳嗽、咳痰，体温最高37.1℃～37.3℃，尿量2000ml/d。SaO2：100%(自然状态)，心肺(-)，腹水(+)，双下肢不肿。血WBC4.35×109/L，L0.19×109/L，HB74g/L，PLT47×109/L。肝肾功：ALT90U/L，ALB2.2g/L，Cr2.36mg/dl，BUN65.4mg/dl。ANA(+)[H1:80，Farr22.3%，IF-TE(+)1:20]。补体:CH5039.7U/ml，C339.1mg/dl，C412.6mg/dl。继续用**龙60mgqd，霉酚酸酯0.5tid，CTX累计1.1g，VCR已用2次共4mg。通过这例重症狼疮病人的诊治，我们可以得到许多启示，同时也有许多问题值得思考：1.SLE肺受累可表现为胸膜炎、间质纤维化、急性狼疮性肺炎、肺泡出血等。其中弥漫性肺泡出血很少见，文献报道发病率低，死亡率高达50%以上，多数与SLE肾脏受累同时存在。对于咯血、呼吸困难、呼吸衰竭、肺部浸润病变的SLE患者应警惕肺泡出血。治疗主要是激素冲击及免疫抑制剂，血浆置换对预后改善不明显。SLE肺受累大多较轻，但其中重症者并不少见，并且常常出现多器官功能衰竭，临床上与感染极难鉴别。呼吸道感染在SLE患者中发病率很高，是SLE发病和死亡的重要原因，仅次于败血症和肾功能衰竭。因此对SLE患者任何新出现的肺部浸润都必须首先重点除外肺部感染，必须通过病理证实及有创性检查以除外其他引起肺部病变的原因，应积极行血培养、痰培养、支气管镜检查或开放肺活检。临床医生应提高对SLE肺受累，尤其是肺泡出血的认识，以期早期诊断、早期治疗。2.从发病机制上看，SLE实质为一种T细胞疾病，SLE患者T细胞调节功能障碍在其发病中起到了关键作用。T细胞尤其是CD4+T细胞的减少及功能低下是SLE发病机制的研究热点之一。但像本例患者CD4+T细胞最低仅有23个者鲜有报道。曾有SLE患者因输血感染HIV、HIV感染者同时合并SLE等个例文献报道。而本例HIV-Ab(-)。因此，关于SLE与重症细胞免疫缺陷之间关系的研究还有待深入。患者出院后一直门诊随诊，一般情况尚可，生活能自理，情绪渐好，腹胀好转，无喘憋、咳嗽。2005年1月复查血常规：WBC6.27×109/L，L0.33×109/L，Hb76g/L，PLT158×109/L。尿常规:PRO1.5g/L，ERY150/μl。ALT38U/L，ALB3.0g/L，Cr2.61mg/dl。抗dsDNA(-)，补体正常。期间病人曾患带状疱疹，暂缓CTX治疗；目前带状疱疹已治愈。**龙已减至50mgqd，继续霉酚酸酯1.5g/d，CTX累计1.5g。