老年肝豆状核变性患者1例 　　http://pic2.cmt.com.cn/WebImages/6933/6933_5996bf85-3d82-4a05-a2e2-faacbb989545.jpg http://pic2.cmt.com.cn/WebImages/6933/6933_4c82034a-99c0-455a-a18c-dcb0c88ac2b2.jpg 　　图1 患者肝穿刺病理活检标本 　　肝组织内假小叶形成，肝细胞气球样变，较多空泡状核肝细胞，部分肝组织内黄褐**素颗粒沉着，点灶状坏死易见；小胆管增生，大量炎性细胞浸润，中度界面炎。 　　http://pic2.cmt.com.cn/WebImages/6934/6934_d9e967a3-f854-401e-ae3a-477da4829394.jpg 　　 病历介绍 　　患者女性，65岁，因发现肝脾肿大40余年，全血细胞减少3年，反复乏力、腹胀1年入院。 　　病史 　　患者40余年前发现“肝脾肿大”，未接受诊治。3年前，检查血常规的结果为，白细胞（WBC）为3.64×109/L，血红蛋白（Hb）为100 g/L，血小板（PLT）为87×109/L；腹部B超检查提示肝硬化、脾大；查乙肝五项均为阴性。未予诊治。 　　1年前出现疲倦乏力、腹胀，伴双下肢水肿，诊断为“肝硬化失代偿期、门脉高压症、食管胃静脉曲张、脾大、脾功能亢进、腹水”，给予保肝、利尿治疗后好转。8个月前再次出现疲倦乏力、腹胀，伴双下肢水肿，给予保肝、利尿及人血白蛋白支持治疗后好转，出院后继续保肝、利尿及对症治疗。 　　15天前再次出现疲倦乏力、腹胀，伴有食欲减退、恶心、呕吐，呕吐物为胃内容物，伴双下肢水肿，家属发现患者反应较为迟钝。 　　既往史 　　患者腰部不适10余年，加重伴走路不稳1个月，诊断为“腰椎退行性骨关节病”，服用碳酸钙、骨化三醇治疗。否认高血压、冠心病、糖尿病、肾脏病病史，否认肝炎、结核病史及其接触史，无外伤、手术史，无输血史，无放射线、毒物接触史，无饮酒史。患者的1个妹妹因肝病去世，另1个妹妹患有癫痫。 　　入院查体 　　神志尚清，定时、定向、定位能力未见异常，计算能力下降，扑翼样震颤阳性，慢性肝病面容，皮肤、巩膜未见黄染，可见肝脏，未见蜘蛛痣，腹平软，无压痛、反跳痛，肝肋下约2 cm，边缘钝，质韧，无叩、触痛，脾脏肋下约3 cm，质软，无触痛，移动性浊音阴性，双侧下肢轻度凹陷性水肿。 　　入院前相关检查 　　血常规：WBC为2.20×109/L，Hb为92 g/L，PLT为33×109/L；肝功能检查：丙氨酸氨基转移酶（ALT）为45 U/L，天冬氨酸氨基转移酶（AST）为72 U/L，总蛋白（TP）为59.8 g/L，白蛋白（ALB）为34.3 g/L，碱性磷酸酶（ALP）107 U/L，γ－谷氨酰转移酶（GGT）为113 U/L，总胆红素（TB）为29.1 μmol/L，直接胆红素（DB）为16.4 μmol/L。 　　腹部B超：肝脏形态异常，包膜欠光滑，实质回声增强，分布欠均匀，肝内胆管无扩张，门静脉主干内径1.2 cm；脾脏12.5 cm×4.7cm，肋下1 cm（侧位）；腹腔内可见1.0 cm无回声区；肝硬化伴腹水、脾大，左肝内囊肿。 　　本报每月定期刊出北大人民医院病例专版，敬请关注。 　　 入院分析 　　患者为老年女性，慢性病程，近3年来发现全血细胞减少，近1年来反复出现腹胀、双下肢水肿等肝硬化失代偿表现。本次入院患者出现反应迟钝、计算能力下降等表现，根据患者的病史、体格检查及相关辅助检查，该患者“肝硬化失代偿期、门脉高压症、食管胃静脉曲张、脾大、脾功能亢进、腹水、低白蛋白血症、肝性脑病（Ⅰ期）”诊断明确，但肝硬化的原因不明。诊断思路如下。 　　病毒性肝炎所致肝硬化 　　患者既往检查乙肝五项均为阴性，否认肝炎病史及相关接触史，无外伤、手术史，无输血史，由慢性乙型、丙型肝炎导致肝硬化的可能不大，入院后完善相关检查。 　　自身免疫性肝病 　　此类疾病包括自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎及其相互重叠的疾病，女性患者多见，患者常有口干、眼干、皮疹、皮肤瘙痒、关节疼痛等自身免疫性疾病表现或合并其他的自身免疫性疾病。 　　查肝功能可见ALT、AST或ALP、GGT升高明显，血清蛋白电泳可见总球蛋白、γ球蛋白升高明显，免疫球蛋白检查可见IgG或IgM升高明显，相关的自身抗体检查阳性。 　　该患者为老年女性，入院后可完善自身免疫性肝病的相关检查进一步明确。 　　酒精性肝病所致肝硬化 　　长期大量饮酒是发生酒精性肝病的必要条件。该患者素不饮酒，酒精性肝硬化可以除外。 　　慢性中毒性或药物性肝炎导致的肝硬化 　　患者既往无放射线、毒物接触史及长期用药史，近1个月来开始应用碳酸钙、骨化三醇治疗腰椎退行性骨关节病，考虑慢性中毒性或药物性肝炎导致肝硬化的可能不大。 　　心源性肝硬化 　　患者无高血压、冠心病、心脏瓣膜病等病史，无心功能不全的表现，查体未见颈静脉怒张或肝颈静脉回流征阳性，考虑心源性肝硬化的可能不大。 　　非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）所致肝硬化 　　此类疾病患者常合并肥胖症和（或）2型糖尿病、高脂血症。该患者体型不胖，无糖尿病、高脂血症病史，无脂肪肝病史，考虑NAFLD导致患者肝硬化的可能不大。 　　遗传代谢性肝病 　　肝豆状核变性 以儿童和青少年发病为主，由于第13号染色体铜转运P型ATP酶基因突变，导致铜代谢障碍，肝和脑组织中过量铜沉积。临床特点为肝硬化、大脑基底节软化、变性，角膜色素环（K-F环），血浆铜蓝蛋白降低。 　　血色病 第6号染色体HFE基因突变导致小肠对铁的吸收过多，体内过量的铁沉着造成组织损伤，最终可导致肝硬化、心肌病、糖尿病、内分泌腺功能减退、皮肤色素沉着和关节病等临床表现，皮肤呈灰褐色或青铜色。 　　α1-抗胰蛋白酶（α1-AT）缺乏症 由于基因突变，导致异常蛋白质在内质网合成后，绝大部分不能分泌到血液和体液中，这种在肝细胞沉积的非分泌性α1-AT是造成肝细胞损伤的主要原因，血中α1-AT明显降低。患者入院后拟进行相关检查。 　　院内观察与分析 　　患者入院后即完善乙肝五项、抗-HCV、HBV DNA、免疫球蛋白、相关自身抗体、铜蓝蛋白、铁蛋白、腹部B超、胃镜及腹部CT等检查，同时给予保肝、降酶、利尿、维持电解质平衡、抗肝性脑病及对症支持等治疗。 　　检查结果 　　腹部CT检查显示：肝脏缩小，左叶比例相对增大，肝脏边缘可见波浪状改变，肝内密度不均匀，可见多发大小不等低密度影，边缘清楚，增强扫描后未见明确强化，肝内外胆管无扩张，门脉增宽，约1.5 cm，胆囊较大，囊壁未见增厚，腔内未见异常密度影，脾脏增大，前后径占据6个肋单元，上下径亦见增大，内密度均匀。胰腺双肾未见异常密度影，食管下端、胃底周围可见多发增多迂曲血管影，腹主动脉旁及肠系膜内多发小淋巴结影，腹腔内可见少量水样密度影。印象：肝硬化、脾大、门脉高压、食管胃底静脉曲张、腹水；肝多发囊肿；腹腔多发小淋巴结。胃镜检查显示：食管静脉曲张、慢性浅表性胃炎。血氨为66.9 μmol/L（正常值10～47 μmol/L）。 　　腹部CT、胃镜及血氨检查，支持肝硬化失代偿期、门脉高压症、食管胃静脉曲张、脾大、脾功能亢进、腹水、低白蛋白血症、肝性脑病（I期）的诊断。 　　血清肿瘤学指标：癌胚抗原（CEA）10.02 ng/ml，甲胎蛋白（AFP） 6.33 ng/ml，CA19-9为4.92 ku/L；乙肝五项除了HBcAb阳性之外，均为阴性；HBV DNA＜5×102 copies/ml；抗-HCV阴性，不支持病毒性肝炎导致的肝硬化。 　　IgM为1.99 g/L、IgG为12.2 g/L、IgA为2.72 g/L均未见异常，抗胃壁细胞抗体、抗平滑肌抗体、抗线粒体抗体均为阴性，抗中性粒细胞胞浆抗体-PR3、-MPO、抗线粒体抗体-M2、-M4、-M9、抗可提取核抗原（ENA）抗体-SSA、-Sm、-SSB、-RNP均为阴性，抗核抗体1:40胞浆，不支持自身免疫性肝病导致的肝硬化。 　　患者无明显的皮肤色素沉着、内分泌腺功能减退、糖尿病等临床表现，转铁蛋白为1.48 g/L、铁蛋白为452.3 ng/ml，升高不明显，不支持血色病的诊断。 　　铜蓝蛋白为5.01 mg/dl（正常值为22.0～58.0 mg/dl），降低明显，考虑患者有肝豆状核变性导致肝硬化的可能，请眼科会诊，眼科检查明确有无K-F环及完善血清铜检查、颅脑核磁及肝穿刺组织活检。眼科会诊：K-F环阳性；血清铜为3.47 μmol/L，明显降低；颅脑核磁：双侧半卵圆中心及基底节区多发腔隙灶；脑萎缩；液体衰减反转恢复（FLAIR）双侧豆状核信号减低，结合临床可符合肝豆状核变性。 　　肝穿刺病理活检：肝组织内假小叶结构形成，小叶内肝细胞区域性气球样变，较多空泡状核肝细胞，部分肝组织内黄褐**素颗粒沉着，点灶状坏死易见；窦周炎及窦周纤维化较明显；汇管区扩大，纤维间隔形成，小胆管增生，大量炎细胞浸润，中度界面炎，支持肝硬化（活动期）、肝豆状核变性的诊断（图1）。 　　最终诊断 　　肝硬化失代偿期、门脉高压症、食管胃静脉曲张、脾大、脾功能亢进、腹水、低白蛋白血症、肝性脑病（I期）；肝豆状核变性。 　　治疗 　　继续给予保肝、降酶、利尿、维持电解质平衡、抗肝性脑病及对症支持治疗的同时给予驱铜治疗，嘱患者低铜饮食，因患者已发展至肝硬化失代偿期，应用低剂量青霉胺及葡萄糖酸锌驱铜治疗。 　　 什么是肝豆状核变性？ 　　肝豆状核变性，又称威尔逊（Wilson）病。肝、豆状核变性引起的疾病，是一种遗传代谢障碍性疾病（图2），基因的突变，导致铜的代谢障碍，导致铜在肝、中枢神经系统、角膜等多种组织器官过量沉积，引起组织器官损伤。在肝脏过量沉积可引起慢性活动性肝炎、肝硬化，甚至急性肝功能衰竭；在中枢神经系统过量沉积可引起以震颤、肌肉张力障碍为主的神经系统症状及精神症状；在角膜的沉积形成K-F环，这是一个肝豆状核变性较为特异的体征；铜也可在肾脏、骨关节、心脏等部位沉积造成相应组织器官损伤。 　　 　　发病机制 　　在一般膳食条件下，每天食物中含铜2～5 mg，铜主要在十二指肠和空肠上段吸收，吸收入血与白蛋白结合，在门静脉系统内很快被肝脏摄取，虽然25%～50%食物中的铜并没有被吸收而直接通过肠道排出体外，吸收入血的量还是远远超过正常人每天生理代谢的需要量1.3～1.7 mg，为防止铜在体内过多沉积，必须有有效的排出途径。铜主要通过胆汁排泄，而且是机体唯一有效的排出途径。 　　在正常情况下，铜被肝细胞膜上的铜转运蛋白摄入肝细胞后，有三个去向：一是与肝细胞内的金属硫蛋白结合，以无毒的形式贮存在肝细胞内，同时满足肝细胞本身生理代谢需要，如作为辅基，参与过氧化物歧化酶、细胞色素氧化酶等金属酶类合成；另外两条代谢途径都是在肝豆状核变性的致病基因，也就是位于13号染色体上的ATP7B基因编码的铜转运P型ATP酶（Wilson ATP酶）的作用下完成的。Wilson ATP酶位于高尔基小体，接受铜伴侣蛋白传递来的铜，合成铜蓝蛋白，分泌到血液中，供机体其他组织器官生理代谢的需要；在高铜环境下Wilson ATP酶重新定位，将铜伴侣蛋白传递来的铜，以囊泡的形式排泄入胆道。 　　在肝豆状核变性的患者，由于ATP7B基因突变，导致其合成的Wilson ATP酶功能失常或低下，铜蓝蛋白合成减少，肝细胞以铜蓝蛋白的形式将铜转运出肝细胞明显减少，同时也不能将铜排泄入胆道，铜在肝细胞内代谢的第二条和第三条途径功能减退或丧失，机体唯一有效的排铜途径障碍，肝细胞内铜过多。 　　进入肝细胞内的铜唯一的途径就是与肝细胞内的金属硫蛋白结合，当金属硫蛋白饱和以后，铜就以游离的、有毒的形式出现在肝细胞内，对肝细胞内的细胞器造成损伤，肝细胞变性坏死，游离铜释放入血，在其他的组织器官内沉积并造成损伤。 　　临床特点及诊断 　　对于肝豆状核变性的患者，铜在肝、中枢神经系统、角膜、肾脏、骨关节等多个组织器官沉积，临床表现复杂多变。 　　在肝脏方面表现 ① 无症状性的肝、脾肿大；② 脂肪肝；③ 慢性活动性肝炎，持续性转氨酶升高，皮肤、巩膜黄染，可伴有溶血性贫血；④ 肝纤维化、肝硬化，有的患者起病隐匿，缓慢进展为大结节性或混合性肝硬化，病理切片可见纤维组织增生、假小叶形成，临床上可见慢性肝病面容、肝脏、蜘蛛痣，失代偿期患者可出现肝硬化并发症；⑤ 急性或亚急性肝功能衰竭，少数肝豆状核变性的患者可出现大块或亚大块的肝坏死，病理切片可见肝细胞大片坏死，汇管区小胆管增生，淋巴细胞浸润，临床上表现为进行性加重的黄疸、极度疲倦乏力、严重的厌油、恶心、呕吐等消化道症状及凝血功能障碍等急性或亚急性肝功能衰竭的表现，可伴有急性溶血性贫血、急性肾功能衰竭。 　　神经系统表现 铜在中枢神经系统的沉积，以豆状核的病变最为严重，豆状核缩小、软化和小空洞形成。 　　神经系统的症状主要表现为：震颤、肌肉张力障碍。震颤类似于帕金森病，可表现为书写障碍，字迹缩小，舞蹈症、手足徐动症（脸面不自主扭动，四肢不规则、无节律的快速舞动）。 　　肌张力障碍如累及面部、口周及咽喉部肌肉，可表现为面具面容、表情怪异、流涎及构音困难、吞咽困难，口周和下颌骨肌肉张力障碍导致患者双唇不能合拢。如累及颈部、背部及四肢的肌肉可表现为姿态、步态异常、行走障碍、四肢扭转痉挛，四肢关节挛缩，阵发性痛性痉挛。 　　精神症状可表现为性格行为发生改变，出现焦虑、抑郁、强迫行为，甚至精神分裂症等精神病的表现。 　　眼部病变 铜沉积在角膜周围缘的膜后弹力层，形成棕绿色或金黄色的色素沉着，命名为Kayser Fleicher环，简称K-F环,是诊断肝豆状核变性的重要体征。 　　其他组织器官 ① 肾脏：在肾脏铜沉积于近曲、远曲小管的上皮细胞，损伤肾小管上皮细胞，基底膜增厚，肾小管的功能受损； ② 骨关节：骨关节疼痛、骨质疏松，甚至自发性骨折； ③ 血液系统：溶血性贫血； ④ 心肌病变、心律失常等。 　　因而，当患者出现不明原因肝功能损伤或不明原因的肝硬化，在血铜蓝蛋白降低时，均应考虑有肝豆状核变性的可能，可进一步行眼科检查，明确有无K-F环，检查血清铜、24小时尿铜及完善肝穿刺组织活检，进一步明确诊断。 　　治疗 　　低铜饮食 限制含铜高的食物，如贝壳类海产品、动物肝脏、硬果类、蘑菇类、可可和巧克力等，每日铜的摄入量低于1.5 mg。 　　抑制铜的吸收 锌制剂（葡萄糖酸锌、硫酸锌）25～50 mg，口服，3次/日，可有效阻断铜的吸收。 　　排铜疗法 青霉胺具有络合和排铜作用，常用剂量为1.0～1.5 g/d，分3～4次餐前服用，开始每日0.5 g，逐步增加至1.25～1.5 g/d，维持量为0.75～1.0 g/d。 　　不能耐受青霉胺的患者可改用曲恩汀，起始剂量为0.75～1.5 g/d，维持量为0.75～1.0 g/d，分3～4次服用。 　　肝移植 首先适用于肝衰竭的患者，可逆转病情，明显改善预后。也适用于肝硬化进展的患者。 　　对症治疗 有脱钙者，补充维生素D、钙剂，还有其他对症治疗。[

根据病史，症状及检查，很容易想到是脑血管病灶引起的癫痫。标哥最后的诊断，要不是头颅MRI，我真的想不到。

【最后诊断】嘱患者进一步查MRI示：双侧豆状核区呈对称性长T1低信号，长T2高信号。血铜12.6umol/L, 血清铜蓝蛋白230mg/L血钙2.4mmol/L，甲状旁腺激素正常，诊断为肝豆状核变性，回头仔细查看角膜，发现角膜确实有K-F环。【经验教训】肝豆状核变性是一种常染色体隐性遗传的铜代谢障碍引起的疾病。是遗传性铜代谢障碍所致的肝硬化和以基底节为主的脑部变性疾病。临床表现主要为肝脏损害、椎体外系症状、精神障碍、角膜色素环K-F环，癫痫发作较少见。该患者症状不典型，以癫痫为首发症状，血清铜蓝蛋白稍高，血清铜正常，但存在椎体外系体征和角膜色素环K-F环，极易漏诊。对于患者查体不仔细，漏掉了特征性体征K-F环。轻易相信其他部门的诊断，知识面不全面，对肝豆状核变性不熟悉，没有进一步检查。

本病例不是很典型，大家扩大范围仔细考虑一下，有一个重要体征当时没检查到，确切的说患者是继发癫痫，本病是漏诊。

诊断：1 腔隙性脑梗 2 继发性癫痫 3 继发性帕金森综合症 双侧基底节区片状低密度影——45岁患者就可以肯定是腔隙性脑梗死 脑电图检查结果为双侧大脑半球弥漫性θ波，有癫痫母亲——诊断为癫痫—— 典型的面具貌，四肢反复抽搐，近一月来出现行走缓慢困难，容易摔倒，四肢肌力Ⅴ级，肌张力增高，双上肢可见轻微震颤，运动时加重。——继发性帕金森综合症，腔隙性脑梗是诱因，由此为继发性。 该患者资料中始终未提及血压情况，既往史无。

1.腔隙性脑梗 2.帕金森综合症.3低钙血症？ 须完善颅脑MRI、血钙检查。

为什么没有心脏的检查？还要排除阿斯综合征。

仔细的了解病前是否存在诱因，发作时的临床表现，发作后患者的体会，家属的观察，特别是获得发作过程中的视频脑电图（VEEG）非常重要。

1，腔隙性脑梗塞2，腔隙性脑梗塞综合征

难道会是传说中的胰岛细胞腺瘤。

帕金森综合症，继发疾病引起的。帕金森综合症常继发于某些神经系统的其他疾病，包括脑血管病、脑外伤、颅内炎症、脑肿瘤，或是由毒物、药物所引起，故又把帕金森综合症称为“继发性帕金森病”。

有无外伤史，不会是破伤风吧.

1 腔隙性脑梗 2 继发性癫痫 3 继发性帕金森综合症

该患者诊断为癫痫是没有错的，只是需要区分是原发性的还是继发性的癫痫。 根据患者行走缓慢，讲话稍感不清，面具貌，肌张力增高，双上肢可见轻微震颤，运动时加重，这个患者还有似帕金森的可能性。

脑血管病病变腔隙性梗塞继发性癫痫 脑血管病所致癫痫，是中年以后出现继发性癫痫的重要原因，在老年人则居 ... 很全面，不过还要考虑颅内占位

颅内占位性病变。

考虑脑瘤。ct进一步检查

四十五岁的病人一般不应当是癫痫，考虑肿瘤的情况还是多一些。

第一，考虑脑梗。第二，继发性癫痫

脑血管病病变腔隙性梗塞继发性癫痫 脑血管病所致癫痫，是中年以后出现继发性癫痫的重要原因，在老年人则居首位。 继发性癫痫主要分以下两类：一是脑内疾患，各种各样脑病，如，脑血管病、颅脑损伤、脑炎、脑膜炎、脑积水、脑脓肿、炎性肉芽肿、颅内肿瘤、脑寄生虫、颅脑外伤、脱髓鞘疾病、脑发育异常、脑萎缩颅脑手术后遗症、脑局部疤痕、脑变性疾病等均可引起癫痫；二是脑外疾患：如：低血糖、低血钙、窒息、休克、子痫、尿毒症、糖尿病、心源性惊厥以及金属，药物中毒等。许多中枢神经系统或全身疾病都会引起癫痫。继发性癫痫常见的原因是产伤，颅内感染，脑循环异常等，如脑炎后遗症，小儿高热惊厥等，都可造成癫痫。