主诉

孕妇39岁，妊娠5月余

既往史

【讨论】最终诊断：肺腺癌相关支气管粘液溢。支气管粘液溢最常见于非小细胞肺癌中原位腺癌（AIS）这一亚型，AIS既往被称为细支气管肺泡癌。AIS是一种非侵袭性肿瘤，特点是好发于肺外周区域，沿着肺泡间隔贴壁生长。支气管粘液溢也可见于结核、慢性支气管炎和支气管扩张。若每日呼吸道分泌液量 >100 mL，考虑为支气管粘液溢。支气管粘液溢的临床表现、体格检查和影像学表现均无特异性。典型表现包括呼吸困难、咳大量清澈水样痰。也有文献报道，支气管粘液溢患者可出现鼻塞和清澈水样涕在内的上呼吸道症状。胸片中可表现为肺泡浸润，胸部 CT 可表现为弥漫性磨玻璃影。有报道称，重症支气管粘液溢患者会出现低血容量、电解质紊乱和呼吸衰竭。支气管粘液溢的病理生理学机制尚不清楚。可能的机制包括炎症**物或前列腺素使粘膜细胞高分泌，这种异常分泌导致了氯化物和水的跨膜转运异常。其他可能的机制包括EGFR 过度表达，导致粘蛋白过度合成，血浆产物渗入气道。目前对于支气管粘液溢的管理仍未确立，主要是基于专家意见和病例报告。支气管粘液溢的初步诊断方法为，通过支气管镜检查来除外其他疾病可能，如感染、炎症或肺泡出血。对于有肺腺癌病史，出现特征性呼吸道分泌增多患者，应在除外其他可能的疾病后，考虑该病的可能。目前尚无高质量的循证医学证据来支持肺腺癌相关支气管粘液溢的特定疗法。有学者使用吸入消炎痛、大环内酯类、吸入和全身使用糖皮质激素治疗支气管粘液溢；但在不同病例报告中，这些治疗方法在缓解咳嗽、呼吸困难和降低分泌液量上的疗效不一。有两个病例报告使用了皮下和静脉奥曲肽治疗肺癌相关支气管粘液溢，用药 24小时内呼吸道分泌液量下降。一例患者的呼吸道分泌液量从之前的每天1 L下降到每天150 mL，另一例患者从之前的每天1 L下降到几乎无分泌液。但是两名患者的咳嗽和呼吸困难症状均无改善。奥曲肽是一种人工合成的生长抑素类似物，主要是通过抑制分泌来缓解部分疾病的临床症状，如：腹水、恶性肠梗阻和肿瘤相关腹泻。奥曲肽可能是通过抑制水和氯化物从支气管上皮细胞渗出，减少上呼吸道分泌物的形成来发挥作用。目前尚无证据表明，使用奥曲肽可改善呼吸衰竭或降低死亡率。有病例报告使用 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TK）吉非替尼/厄洛替尼治疗支气管粘液溢。两例气管粘液溢患者使用吉非替尼后，支气管分泌液量从之前的 1 L/天下降到 500 mL/天，呼吸困难、咳嗽和低氧血症症状均改善。另一名合并呼吸衰竭的支气管粘液溢患者每天支气管分泌量为2.9 L，使用厄洛替尼后，分泌液量有显著下降（未统计），2天后患者拔除气管插管。有趣的是，这些药物对于支气管粘液溢的有效性与患者 EGFR 突变状态并无直接关联。支气管粘液溢使用 EGFR-TK 治疗的有效时间（分泌液量下降和症状改善）从24小时到1周不等。很多疗法可观察到降低支气管粘液溢的气道分泌液量，改善呼吸系统症状。但是没有一种治疗方法可以改善生存率或逆转呼吸衰竭。由于静脉奥曲肽可以快随降低呼吸道分泌液量，建议重症支气管粘液溢首选静脉奥曲肽治疗。临床过程尽管此患者的肿瘤组织细胞学检查并未提示存在贴壁生长的特点，但是主治医生仍考虑患者为支气管粘液溢。因为患者有明确的肺腺癌病史、有大量呼吸道分泌液，而且临床医生排除了其他可能的诊断。患者的呼吸衰竭是多种原因造成的，包括肺癌的实质受累以及肺泡内大量支气管分泌液充盈。患者使用奥曲肽，起始剂量为25 μg/h。24小时后，患者的呼吸道分泌液量从 2.5 L/天下降至 300 mL/天，呼吸机的PEEP和FiO2也随之下调。奥曲肽用量缓慢下调至 12.5 μg/h，以尽可能减少患慢性心律失常的发生，这是奥曲肽已知的一个副作用。随着呼吸道分泌液的减少，气体交换也改善。鉴于有更多的临床证据支持埃罗替尼的有效性，但起效时间不确定，2天后开始给予患者使用埃罗替尼治疗。随着患者病情稳定，给予奥曲肽停药，埃罗替尼 150 mg/天维持治疗。虽然患者的呼吸状态得到了显著的改善，但由于患者肺部疾病恶性程度极高，以及精神状态抑郁，患者不能脱机。遵照患者的意愿，患者最终选择拔管后死亡。临床要点1.虽然支气管粘液溢最常发生于AIS患者中，但是若肺部活检标本中无贴壁生长这一特点并不能除外肺癌是支气管粘液溢的病因。这是因为多灶性肺癌的侵袭程度和胚层组织病理学特征在不同病灶点之间可能存在差异。2.由于缺乏系统研究，目前对于支气管粘液溢，尚无推荐的治疗方案。3.基于有限的病例报告，目前已知奥曲肽可以使肺癌相关支气管粘液溢患者获益，且起效速度快。

辅助检查

超声表现：宫内见一个胎儿，可见胎头光环，双顶径6.2 cm，头围21.1 cm，腹围18.5 cm，股骨径4.7 cm，肱骨径4.2 cm，胎盘后壁，厚2.5 cm，羊水指数26 cm，胎心155次/min。胎儿颅内仅见原始脑室，中央可见融合的丘脑，脑中线、透明隔腔及第三脑室消失（图1）。胎儿左眼距1.2 cm，右眼距1.2 cm，眼距1 cm（图2）。胎儿上唇中部唇腭回声缺失约0.9 cm（图3）。胎儿双肺显示不清，部分肝脏进入左侧胸腔，心脏右移（图4）。胎儿右侧足底平面和小腿骨骼长轴切面可在同一切面内显示，右侧拇趾短与第2趾间距增大（图5）。

诊治经过

引产胎儿所见：全前脑面容（正中唇腭裂型）、脐带胎盘入口处囊肿、右耳低位并畸形、左耳缺如、右足内翻合并拇趾短、草鞋脚。尸体解剖所见：部分肝脏及肠管进入左侧胸腔，心脏右移，双肺受压。家属拒绝胎儿染色体检查，因此无法确定染色体异常。

【讨论】全前脑又称前脑无裂畸形，为前脑未完全分开成左右两叶，而导致一系列脑畸形和颜面部畸形。脑部畸形根据大脑半球分开程度分为无叶全前脑、半叶全前脑和叶状全前脑。颜面部畸形根据眼、鼻、唇不同程度畸形分为独眼畸形、头发育不全畸胎、猴头畸形和正中唇腭裂畸形。本病发生率约1/10000，常与13-三体、18-三体等染色体畸形有关。全前脑及全前脑面容常与13-三体、18-三体有关，膈疝、耳低位、耳畸形、足内翻多与18-三体有关，而草鞋脚往往与21-三体有关，当足内翻合并拇趾与第2趾间距明显增大时又是三倍体的特征性表现。本例胎儿属于无叶型全前脑、正中唇腭裂型全前脑面容，合并膈疝、右耳低位并畸形、左耳缺如、右足内翻合并拇趾短、草鞋脚，实属罕见。胎儿全前脑畸形主要与积水性无脑畸形、重度脑积水相鉴别：①全前脑畸形超声表现为单一脑室，脑中线结构消失，丘脑融合，在额部可见少许变薄脑组织，多合并颜面部畸形；②积水性无脑畸形超声表现为颅内大范围液性暗区，不能显示大脑半球和大脑镰，更不能显示任何大脑皮质回声，在颅腔下部可见小脑及中脑组织；③重度脑积水额部及颞部可见受压的脑皮质和大脑镰，并可见脉络丛悬挂在颅内。胎儿无叶全前脑和半叶全前脑常为致死性畸形，超声较易检出。当确诊全前脑后，应仔细观察胎儿其他结构有无异常，以免漏诊。