主诉

患者， 38 岁
因双侧输卵管复通术后未避孕未孕 1 年于 2016 年 6 月 12 日至海南省妇幼保健院生殖中 心首诊。

现病史

患者 2000 年与丈夫结婚，性生活正常，同年 早孕人工流产 1 次，2002 年足月顺产 1 男婴( 体健) ， 产后予双侧输卵管结扎术，2015 年 11 月行经腹双侧 输卵管复通术，2016 年 2 月未避孕未孕至今。

既往史

患者既 往无重要脏器疾病史，无家族遗传病史及过敏史，

辅助检查

月经第 3 天( M3) 查基础性激素: 促卵泡 生成素( FSH) 7. 75 U/L，促黄体生成素( LH) 4. 74 U/L， 雌二醇( E2) 227. 5 pmol/L，孕酮( P) 2. 35 nmol/L，催 乳激素( PＲL) 0. 508 nmol/L，睾酮( T) 1. 59 nmol/L，同 期 B 超检查提示双侧卵巢窦卵泡各有7～9 个，抗苗勒 管激素 ( AMH) 7. 64 ng/ml，体质量指数 ( BMI) 21. 2 kg/m2。男方 2016 年 7 月于我院查**提示:密 度 123. 7×106 /ml，前向运动**率( PＲ) 44%，正常形 态**率 5%。2016 年 8 月患者于我院行输卵管造影 提示左侧输卵管不全梗阻，右侧输卵管完全梗阻。

初步诊断

①继发不孕; ②右侧输卵管完全梗阻 ; ③左侧输卵管不全梗阻。

诊治经过

遂拟因“管性因素”行长方 案体外受精－胚胎移植( IVF-ET) 助孕。夫妻双方完善 IVF 术前检查后未见明显禁忌，遂于患者月经第 21 天 给予短效曲普瑞林( 达必佳) 0. 05 mg/d，皮下注射 14 天患者返院复诊诉月经延期未至且腹胀明显，经**超声检查提示双侧卵巢增大，右卵巢大小 74 mm× 55 mm，其内可见直径 15～31 mm 无回声共计 10 个， 左侧卵巢大小75 mm × 58 mm，其内可见直径 23 ～ 32 mm 无回声共计7 个，子宫内膜厚13 mm， C 型。患 者查血人绒毛膜**( HCG) ＜ 5 U/L，FSH 0. 63 U/L，LH 4. 54 U/L，E2 55050 pmol/L，P 12. 8 nmol/L。现要求讨论患者的下一步处理方案。

【月经及婚育史】 平 素月经规律，周期 30～32 天，经期 5～7 天，无痤疮及 多毛表现。
【讨论】 马宁( 主治医师) :本例患者 38 岁，因双侧输卵管 复通术后未避孕未孕 1 年首诊，平素月经规律，无痤 疮及多毛表现， G2P1，2012 年产后予双侧输卵管结扎 术，2015 年予复通术，2016 年 8 月输卵管造影提示左 侧输卵管不全梗阻，右侧输卵管完全梗阻。男方 2016 年 7 月我院查**提示大致正常。患者门诊诊断为: ①继发不孕; ②右侧输卵管完全梗阻; ③左侧输卵管 不全梗阻。遂拟因“管性因素”行 IVF-ET 治疗，经生 殖能力评估考虑该患者属于卵巢高反应人群，促排卵 方案可选择长方案或者拮抗剂方案，由于短效长方案 为我中心的主打方案，已熟练掌握、运用灵活，临床妊 娠率较高，卵巢过度**综合征( OHSS) 风险规避良 好，因此本患者的促排卵方案最终制定为长方案。遂 于患者月经第 21 天开始， B 超检查未发现异常后予达 必佳 0. 05 mg/d，皮下注射 14 天患者返院复诊诉月经 延期未至且腹胀明显，经**超声检查后提示双侧卵巢体积增大，右侧卵巢大小 74 mm×55 mm，其内可见 直径 15 ～ 31 mm 卵泡共计 10 个，左侧卵巢大小 75 mm×58 mm，其内可见直径 23～32 mm 卵泡共计 7 个，子宫内膜厚 13 mm，C 型，即刻查患者血 FSH 0.63 U/L，LH 4.54 U/L， E2 55050 pmol/L， P 12.8 nmol/L。 考虑患者可能为多卵泡发育并存在卵巢过度**风 险，同时亦不排除多发性卵巢囊肿形成。若为多卵泡 发育， E2 水平已达 55050 pmol/L，应尽早***隔日取 卵，术后严防 OHSS 的发生; 若为多发性卵巢囊肿形 成，则可考虑行超声引导下经**卵巢囊肿穿刺术， 术后穿刺液送病理检查，同时仍需注意预防感染及 OHSS 的发生。 周知( 副主任医师) : 众所周知，自 1984 年 Porter 等首次在控制性超排卵( COH) 中使用 GnＲH-a 抑制 过早的内源性 LH 峰获得成功后，GnＲH-a 便逐渐应用 于垂体降调节。达必佳为短效剂型 GnＲH-a，皮下注 射后有效性可持续24 小时，用药初短暂的“一过性升 高” ( “flare up” ) 效应可使血液中的**( Gn) 浓度升高，但当持续皮下注射达必佳后，多数 GnＲH 受体被占据，进而抑制Gn 的释放，通常7～8 天后即可 达到垂体降调节作用。鉴于 GnＲH-a 能有效降低内源 性 LH 水平，使卵泡生长发育同步化，防止卵泡过早黄 素化，控制排卵时间，增加获卵数和优质胚胎数，因此 GnＲH-a 联合 Gn 的应用是 IVF-ET 中最常用的 COH 方案。但我们也发现，在应用 GnＲH-a 的 IVF 周期中 也会出现功能性卵巢囊肿的发生，有报道显示该发生 率约为 9. 5%，虽然其具体机制尚不清楚，但初步推测 是由于 GnＲH-a 的 flare up 效应及去垂体作用不足引 起的。且 2011 年有文献报道，单独应用低剂量短效 GnＲH-a 时，虽然在给予 GnＲH-a 24 小时后可出现内 源性 Gn 峰，但由于其持续时间短，认为只能在个别患 者中出现单卵泡发育而不能诱导多卵泡发育，因此该 患者双卵巢上的多发无回声不排除为多发性卵巢囊 肿。另外，即便患者的多发无回声为卵泡，但目前 E2 水平已高达 55050 pmol/L，且卵泡直径远大于常态下 的成熟卵泡标准，因此不排除卵子质量已受到一定影 响，是否存在卵子老化的可能。若在该种情况下取 卵，必然需要予绒促性素( HCG) ***，对于患者而言， 很可能由于未获卵或卵子质量差而得不到可利用胚 胎，同时又要承担一笔高额手术费用及由于使用了 HCG 而进一步增加 OHSS 高风险，因此不建议采用取 卵方案，可考虑立即停用达必佳，行超声引导下的卵 巢囊肿穿刺术终止周期，术后仍需采取相应措施预防 OHSS。 卢伟英( 主任医师) : 临床上，仅给予 GnＲH-a 便引起卵巢过度**是比较罕见的案例，虽然 GnＲH-a 垂体降调节过程中引发多卵泡发育的机制尚不是很 明确，但也有学者提出以下推论: ①GnＲH-a 的 flare up 效应提高了卵泡的同步性并**了卵泡的生长; ②窦 卵泡对循环中的 Gn 具有高度敏感性，并已进入了窦 卵泡发育的阈值窗; ③卵巢上的 GnＲH-a 受体表达存 在个体差异，GnＲH-a 通过与其受体结合对卵巢发挥 了直接作用; ④GnＲH-a 通过旁分泌途径**某些生 长因子的表达，进而在卵泡生长发育过程中起调控作 用。截止目前，已有多篇文献报道了近十余例仅单独 应用 GnＲH-a 便引起卵巢多卵泡发育甚至卵巢过度刺 激的案例，其中也不乏获优质胚胎后移植且内膜厚度 满意的情况，但最终获得妊娠且活产分娩的仅有 4 例，这提示 GnＲH-a 非理想降调节下引起的血浆异常 雌激素升高，很可能会对卵子质量及胚胎种植等方面 产生一定的不利影响。但在 2012 年湖南中信湘雅生 殖与遗传专科医院的卢光琇教授曾报道了我国的首 例亦是唯一一例的此类病例，患者 31 岁，原发不孕 4 年，拟长方案 IVF，遂于月经第 21 天予达必佳 0. 1 mg 皮下注射，连续注射14天后患者返院查 FSH 4. 58 U/L， LH 29. 23 U/L， E2 98. 3 pmol/L，**超声提示双卵巢 共计有 5 个直径大于 10 mm 的卵泡，后继续予达必佳 处理6 天，患者E2 升高到4660 pmol/L，此时**超声 提示双卵巢共计有5 个直径大于 20 mm 的卵泡，遂当 天予 10000 U HCG ***，最终获卵 5 枚，正常受精 3 枚，鲜胚移植 2 枚( 8C/I，8C/I) ，移植 14 天后查 βHCG 613. 9 U/L，移植 4 月后超声提示宫内妊娠双胎。 鉴于此，对于我中心的该病例，患者已为 38 岁高龄女 性，没有什么比卵子更为珍贵的，我们应改为患者争 取每一次宝贵的取卵机会，但在取卵前我们也应当充 分告知患者在获卵率、卵子质量、胚胎质量、妊娠率及 OHSS 等方面可能存在的风险，在患者充分知情同意 的情况下再进行后续处理。因考虑该患者双侧卵巢直 径15～32 mm 的无回声多达 17 个且 E2 55050 pmol/L， 故 HCG 的***剂量不易过高，艾泽( 重组人绒促性素 注射液) 250 μg 完全足够，可在***后 36 小时取卵， 为预防 OHSS 的发生，应行全胚冷冻，严格叮嘱患者高 蛋白饮食，量腹围，称体质量，记 24 小时出入量，术后 可予思则凯( 注射用醋酸西曲瑞克) 、低分子肝素、泼 尼松及溴隐亭等处理，并要密切监测各项血生化指标 及超声影像学的变化。 杨冬梓( 主任医师) : 对于卵泡的发育模式，传统 观念认为卵泡生长仅在卵泡期，然而近年来的发现不 断打破这一传统观念，最早的一项研究为 Baerwald 等 应用**超声对50 例有正常排卵周期的年轻女性进行连续的卵泡监测及血清激素测定( 包括 E2、 P、LH、 FSH) ，结果表明，在这些女性的一个排卵周期 ( interovulatory interval，IOI) 中至少会出现 2 个卵泡发 育波。根据波形的不同，将其定义为大卵泡波( major waves) 和小卵泡波( minor waves) ，前者表现为波群中 有一个卵泡直径＞10 mm，且其直径较其他卵泡至少大 2 mm;后者表现为波群中所有卵泡直径＜10 mm，且各 个卵泡间直径差异不明显。通过绘制图表发现，其中 有 34 例女性的排卵周期中出现了 2 个卵泡发育波， 表现为小波－**( 29/34) 、**－**( 5/34) ，而另 外 16 例女性的排卵周期中了出现 3 个卵泡发育波， 分别表现为小波－小波－**( 10/16) 、小波－**－大 波( 3/16) 、**－**－**( 3/16) 。尽管波形不同， 但每个排卵周期中最后一个波群必定是**，且发生 排卵，排卵后随着黄体功能的萎缩，由黄体细胞合成 的雌激素及抑制素 A 水平下降，通过对性腺轴的负反 馈作用引起血浆中 FSH 的短暂升高，进而阻止了下一 轮窦卵泡的闭锁。有学者认为这些未发生闭锁的卵 泡恰恰是卵泡发育的早期，是具备发育潜能的卵泡， 于黄体期取出这些卵泡进行体外培养后是可以成熟 并成功受精的。另 Bentov 等通过应用 GnＲH 拮抗剂 诱导一批卵泡闭锁后，又出现了第二批卵泡的生长， 并成功的在月经周期的第 30 天获取了成熟卵子并进 行了新鲜胚胎的移植。此外，近年来由匡延平教授推 广的黄体期促排卵方案也是基于新的卵泡发育模式 理论。本例患者在黄体期给予短效达必佳皮下注射 14 天后所引发的多卵泡发育即很有可能与排卵后出 现的卵泡发育波有关，且这波卵泡对 GnＲH-a 的 flare up 效应产生了有效应答并最终发育成熟。虽然患者 双侧卵巢内直径＞15 mm 的卵泡达 17 个，直径≥20 mm 的卵泡已有 16 个，主体卵泡直径范围在 23 ～ 32 mm，已显著超出常规***日卵泡直径标准，且 E2 已 升高至 55050 pmol/L，的确不排除卵子老化的情况， 但亦有研究表明，大卵泡直径比小卵泡直径有更高的 胚胎利用率，推断可能是由于卵泡发育时间长，卵泡 直径大，最终使卵母细胞达到核质成熟同步化而提高 了胚胎质量。目前被文献报道的单一应用 GnＲH-a 诱 发卵泡发育的案例已达到十余例，处理方式也不尽相 同，有的是通过停用达必佳而取消周期，有的则是采 用 HCG ***后取卵。由于总体案例较少，到目前为 止还没有一个统一的治疗方案，但鉴于已有 4 例取卵 获胚移植后成功妊娠并活产分娩的案例，且结合患者的年龄和目前的辅助检查情况，综合考虑后还是建议 给予 HCG *** 35～36 小时后取卵。同样需要反复强 调的是术后严防 OHSS 发生。 后 记 经与患者及家属充分沟通知情同意后，予艾泽 250 μg 促卵泡最终成熟， 36 小时后行经**超声引导 下单腔针取卵，获卵 16 枚，行常规夫精 IVF 后，2PN 13 枚，3PN 3 枚，最终获 D3 胚胎: 8C/I 5 枚，7C/I 1 枚，D6 囊胚 1 枚( 6－4BB) ，行全胚冷冻。术后为预防 OHSS 发生，嘱患者高蛋白饮食，记 24 小时出入量，测 腹围，称体质量，并于取卵次日予皮下注射速碧林( 低 分子肝素钙注射液) 4100 U/d 及思则凯0. 25 μg/d，同 时**放置溴隐亭2. 5 mg/d，术后 5 天患者返院诉腹 胀较前明显缓解，大小便如常，查血常规: WBC 12. 8× 109 /L，ＲBC 3. 86×1012 /L，Hb 119 g/L，PLT 261×109 / L，HCT 0. 366; 电 解 质: 钾 4. 54 mmol/L，钠 141 mmol/L，氯 99. 9 mmol/L，钙2. 6 mmol/L; 肝肾功 能:丙氨酸氨基转移酶( ALT) 19 U/L，天门冬酸氨基 转移酶( AST) 27 U/L，白蛋白( ALB) 44. 6 g/L，血肌酐 ( CＲEA) 88 μmol/L;凝血功能: D-二聚体305 mg/L，纤 维蛋白原( FIB) 4. 65 g/L。术后 10 天随访患者情况 无特殊。 在该病例的诊疗中，我们也总结了以下经验教 训: ①对于卵巢高反应的人群，若选择短效长方案促 排卵，应嘱患者在给予 GnＲH-a 后的 10～12 天先行返 院了解降调节情况; ②虽然患者一向月经规律，周期 30 天左右，但仍有月经延期的可能，临床上仅凭经验 和规律选择打降调节的时机可能并不合适，建议降调 节前应先了解激素水平。 总之，临床上单独给予 GnＲH-a 治疗后便引起卵 巢过度**的案例极为罕见，其在垂体降调节过程中 引发卵巢多卵泡发育的机制尚不是很清楚。自 1998 年以来报道的文献中，针对此类病例的治疗方案，部 分为终止周期，部分为计划取卵，虽然可能获卵数不 多，但仍能够正常受精、卵裂，获得优质胚胎，甚至胚 胎种植活产分娩。因此我们认为，当血清中雌激素浓 度较高达到或超过相应成熟卵泡的水平时，为患者争 取宝贵的取卵机会是可行的。此外，当患者需要启动新 一治疗周期时，由于GnＲH 拮抗剂不存在flare up 效应， 因此更推荐采用拮抗剂方案促排卵。当然，该病例的成 功获得高质量胚胎也为我们提供了一个新的思路。