主诉

例1，男性，16岁 例2，女性，25岁

现病史

【讨论】 AASA是以大量中性粒细胞浸润血管壁发生坏死性炎症为特征的一类自身免疫病。包括显微镜下多血管炎、韦格纳肉芽肿和变应性肉芽肿性血管炎。 临床多见不规则发热、疲乏、关节肌肉疼痛和体质量下降等非特异性症状，肺肾同病，虽然AASA可见于各年龄组，但近一半的患者为60岁以上的老年人。 肾脏是AASA最易受累的器官，特别是显微镜下多血管炎(MPA)，肾脏病理以少免疫沉积性坏死性新月体肾炎为共同特征，免疫荧光和电镜检查一般无免疫复合物或电子致密物，或仅呈微量沉着，光镜检查多表现为局灶阶段性肾小球毛细血管襻坏死和新月体形成，约有40%的患者达到新月体肾炎的诊断标准，即50%以上的肾小球有大新月体形成。 ANCA作为原发性小血管炎的标志性抗体已得到国际公认，近年来，在SLE、RA等其他CTD患者也陆续检测ANCA，临床多有报道，但确诊ANCA相关性血管炎并发RA、SS鲜见。该例患者为老年女性，早年有RA、SS病史，现特异抗体及唇腺活检等仍符合诊断指标，本次经肾活检AASA诊断明确，且经过经典治疗后，病情均明显缓解。 查阅资料，国内对SLE、RA患者中ANCA阳性率报道不一。SLE多数为30%左右，国外报道RA中ANCA阳性率为16%~52%。在这些疾病中，P-ANCA为主要表现形式，而c-ANCA则很少见。 研究表明：ANCA与SLE患者的肾脏损害密切相关，ANCA阳性可提示SLE血管炎且病情处于活动期，迟发性(50岁以上发病）LN患者中ANCA检出率显著高于早发患者，且迟发患者病情更严重，提示ANCA阳性可能与LN患者的病情严重程度相关。 另外，血管炎也是RA的基本病理改变之一，ANCA在RA病程长短和病情严重性的评估中也能起到一定的作用。陈勇等—道，显微镜下多血管炎并存RA 1例；李深等报道SS合并不典型ANCA相关性肾炎1例。未查阅到其他相关报道。总之ANCA相关性血管炎并发SLE、RA、SS者鲜见报道。 该例患者是在RA、SS基础上并发ANCA相关性小血管炎。提示，重视RA或SS患者有并发ANCA相关性血管炎的可能，对于常见的CTD，如涉及肾脏受累或血管炎的症状，应注意对ANCA的检测，以便早期诊断、早期治疗。对于ANCA相关性小血管炎患者注意并发其他风湿性疾病。

查体

【讨论】 AASA是以大量中性粒细胞浸润血管壁发生坏死性炎症为特征的一类自身免疫病。包括显微镜下多血管炎、韦格纳肉芽肿和变应性肉芽肿性血管炎。 临床多见不规则发热、疲乏、关节肌肉疼痛和体质量下降等非特异性症状，肺肾同病，虽然AASA可见于各年龄组，但近一半的患者为60岁以上的老年人。 肾脏是AASA最易受累的器官，特别是显微镜下多血管炎(MPA)，肾脏病理以少免疫沉积性坏死性新月体肾炎为共同特征，免疫荧光和电镜检查一般无免疫复合物或电子致密物，或仅呈微量沉着，光镜检查多表现为局灶阶段性肾小球毛细血管襻坏死和新月体形成，约有40%的患者达到新月体肾炎的诊断标准，即50%以上的肾小球有大新月体形成。 ANCA作为原发性小血管炎的标志性抗体已得到国际公认，近年来，在SLE、RA等其他CTD患者也陆续检测ANCA，临床多有报道，但确诊ANCA相关性血管炎并发RA、SS鲜见。该例患者为老年女性，早年有RA、SS病史，现特异抗体及唇腺活检等仍符合诊断指标，本次经肾活检AASA诊断明确，且经过经典治疗后，病情均明显缓解。 查阅资料，国内对SLE、RA患者中ANCA阳性率报道不一。SLE多数为30%左右，国外报道RA中ANCA阳性率为16%~52%。在这些疾病中，P-ANCA为主要表现形式，而c-ANCA则很少见。 研究表明：ANCA与SLE患者的肾脏损害密切相关，ANCA阳性可提示SLE血管炎且病情处于活动期，迟发性(50岁以上发病）LN患者中ANCA检出率显著高于早发患者，且迟发患者病情更严重，提示ANCA阳性可能与LN患者的病情严重程度相关。 另外，血管炎也是RA的基本病理改变之一，ANCA在RA病程长短和病情严重性的评估中也能起到一定的作用。陈勇等—道，显微镜下多血管炎并存RA 1例；李深等报道SS合并不典型ANCA相关性肾炎1例。未查阅到其他相关报道。总之ANCA相关性血管炎并发SLE、RA、SS者鲜见报道。 该例患者是在RA、SS基础上并发ANCA相关性小血管炎。提示，重视RA或SS患者有并发ANCA相关性血管炎的可能，对于常见的CTD，如涉及肾脏受累或血管炎的症状，应注意对ANCA的检测，以便早期诊断、早期治疗。对于ANCA相关性小血管炎患者注意并发其他风湿性疾病。

辅助检查

【讨论】 AASA是以大量中性粒细胞浸润血管壁发生坏死性炎症为特征的一类自身免疫病。包括显微镜下多血管炎、韦格纳肉芽肿和变应性肉芽肿性血管炎。 临床多见不规则发热、疲乏、关节肌肉疼痛和体质量下降等非特异性症状，肺肾同病，虽然AASA可见于各年龄组，但近一半的患者为60岁以上的老年人。 肾脏是AASA最易受累的器官，特别是显微镜下多血管炎(MPA)，肾脏病理以少免疫沉积性坏死性新月体肾炎为共同特征，免疫荧光和电镜检查一般无免疫复合物或电子致密物，或仅呈微量沉着，光镜检查多表现为局灶阶段性肾小球毛细血管襻坏死和新月体形成，约有40%的患者达到新月体肾炎的诊断标准，即50%以上的肾小球有大新月体形成。 ANCA作为原发性小血管炎的标志性抗体已得到国际公认，近年来，在SLE、RA等其他CTD患者也陆续检测ANCA，临床多有报道，但确诊ANCA相关性血管炎并发RA、SS鲜见。该例患者为老年女性，早年有RA、SS病史，现特异抗体及唇腺活检等仍符合诊断指标，本次经肾活检AASA诊断明确，且经过经典治疗后，病情均明显缓解。 查阅资料，国内对SLE、RA患者中ANCA阳性率报道不一。SLE多数为30%左右，国外报道RA中ANCA阳性率为16%~52%。在这些疾病中，P-ANCA为主要表现形式，而c-ANCA则很少见。 研究表明：ANCA与SLE患者的肾脏损害密切相关，ANCA阳性可提示SLE血管炎且病情处于活动期，迟发性(50岁以上发病）LN患者中ANCA检出率显著高于早发患者，且迟发患者病情更严重，提示ANCA阳性可能与LN患者的病情严重程度相关。 另外，血管炎也是RA的基本病理改变之一，ANCA在RA病程长短和病情严重性的评估中也能起到一定的作用。陈勇等—道，显微镜下多血管炎并存RA 1例；李深等报道SS合并不典型ANCA相关性肾炎1例。未查阅到其他相关报道。总之ANCA相关性血管炎并发SLE、RA、SS者鲜见报道。 该例患者是在RA、SS基础上并发ANCA相关性小血管炎。提示，重视RA或SS患者有并发ANCA相关性血管炎的可能，对于常见的CTD，如涉及肾脏受累或血管炎的症状，应注意对ANCA的检测，以便早期诊断、早期治疗。对于ANCA相关性小血管炎患者注意并发其他风湿性疾病。

诊治经过

例1，5月9日开始改为胰岛素泵控制血糖，予门冬胰岛素（诺和锐）基础量21.7U/d，早10U、午8U、晚8U餐前泵入，监测血糖空腹6.3～10.0mmol/L，餐后2h6.8～12.0mmol/L，睡前4.8～5.9mmol/L。出院前改为11、6、10U门冬胰岛素（诺和锐）早、中、晚餐前皮下注射，甘精胰岛素（来得时）18U睡前皮下注射，盐酸二甲双胍片（格华止）0.5g3次/天口服，患者空腹血糖7～9mmol/L，餐后2h血糖5.9～11.7mmol/L，睡前血糖7.8～8.5mmol/L。出院后规律服药及皮下注射胰岛素，随访3个月及6个月复查HbA1c分别为7.6%和8.1%，复查空腹C肽＜0.05ng/mL，复查ICA、GAD、IAA仍为阴性，近期胰岛素剂量为54U/d（0.53U·kg－1·d－1）。 例2，建议完善动态血糖监测后应用胰岛素泵降糖治疗，但患者因费用问题拒绝动态血糖监测及应用胰岛素泵，行糖尿病教育，嘱其调整饮食，学习自我血糖监测，当地内分泌门诊随访。

【讨论】 目前FT1D诊断标准尚不统一，目前多采用2007年日本FT1D研究组制定的诊断标准：①高血糖症状出现1周内发展为酮症酸中毒；②首次就诊时血浆血糖≥16.0mmol/L（＞288mg/dl）并且HbA1c＜8.5%；③起病时尿C肽＜10μg/d或空腹血清C肽＜0.3ng/mL（＜0.10nmol/L），静脉胰升糖素（或进餐）负荷后＜0.5ng/mL（＜0.17nmol/L），以上3条均符合时即可诊断为FT1D。如果患者②、③点符合但病程超过1周，也应高度怀疑为暴发性1型糖尿病。其他临床特征包括：①胰岛相关自身抗体通常为阴性；②起始胰岛素治疗前疾病可持续1～2周；③98%患者可出现血胰淀粉酶、胰脂肪酶及弹性蛋白酶1水平不同程度的升高，而胰腺超声无明显异常；④70%患者在疾病起始前可有流感样症状（发热、咽痛等）或胃肠道症状（上腹痛、恶心、呕吐等）；⑤可以发生在妊娠期间或分娩后短时期内。对暴发性l型糖尿病患者起病1年后的随访结果显示：所有的患者均依赖胰岛素治疗，且使用剂量明显高于1A型糖尿病患者。 本研究报道2例均符合FT1D诊断标准，需要终身依赖胰岛素治疗。例1患者与已往报道的暴发性1型糖尿病不同之处是本例呈均匀性肥胖，BMI高达35.4kg/m2，伴轻度脂肪肝，但无明显皮肤黑棘皮样改变。国内文献报道的FT1D患者最大BMI是34kg/m2，合并皮肤黑棘皮改变，因其肥胖而容易被误诊为太酮症酸中毒起病的2型糖尿病。例2患者为妊娠中晚期发病，因未及时就诊导致胎死宫内，如果计划再次妊娠可能有必要严格控制饮食，并改用胰岛素泵持续皮下输注胰岛素控制血糖。 以“暴发性1型糖尿病”为关键词在万方数据库检索2000年至2012年的文献，共检索相关文献60余篇，FT1D病例报道82例，包括本研究报道2例，共84例，其中男性37例，女性47例，发病年龄在4～70岁之间，以成年人为主，平均年龄（29±11）岁，平均病程（3±2）d，几乎所有患者起病时均有酮症酸中毒，平均动脉血pH7.15±0.08，初诊时静脉血糖（43.6±14.9）mmol/L，HbA1c（6.6±0.6）%，GA%（20.3±3.4）%，BMI（21.5±4）kg/m2。其中GAD检测阳性者8例（9.5%），病毒抗体检测阳性者9例（10.7%）。女性患者中妊娠期发病者11例，产后2周内发病者2例，占育龄期妇女FT1D的28%（13/46），妊娠期发病者除1例为孕早期外，其余均为孕中、晚期发病，有2例经积极治疗后胎儿存活，其余均胎死宫内，死产率81.8%（9/11）。2例产后发病者1例为顺产后10d，1例为剖宫产后11d发病。84例患者中合并横纹肌溶解者3例，合并急性肾衰竭者1例，合并重症胰腺炎者1例，合并心跳骤停者1例，合并急性心肌梗死者1例，合并多脏器功能衰竭者1例，经积极抢救后除胰岛内分泌功能外其余都基本恢复正常。 关于FT1D流行病学调查，根据报道，以日本人发病率为最高，约占日本急性酮症或酮症酸中毒起病的1型糖尿病的2%，韩国首尔医院回顾性研究显示：暴发性1型糖尿病在新发1型糖尿病患者中的发病率为7.1%（7/99），在大于18岁的患者中的发病率为30.4%。国内综合性的报道主要有中南大学湘雅二医院及中山大学附属第一医院的2篇文献。郑超等回顾性分析了中南大学湘雅二医院自2001年1月至2007年12月收治的87例新发以酮症或酮症酸中毒起病的l型糖尿病患者，其中有8例符合FT1D的诊断标准，占9.1%，在18岁以上患者中占14.0%。黄知敏等回顾性分析了自1999年1月至2009年12月广州中山大学附属第一医院内分泌科205例新诊断l型糖尿病患者的临床资料，结果表明在205例新诊断的1型糖尿病患者中，FT1D共18例（8.8%），在所有FT1D中16例发病年龄＞18岁，而在18岁以上起病的112例新诊断患者中FT1D占14.3%（16/112），在以酮症起病的181例患者中，FT1D占9.9%（18/181）。以上资料表明中国人FT1D在1型糖尿病中的发病率与韩国接近，约占以酮症或酮症酸中毒起病的l型糖尿病患者的10%，但明显低于日本，而在高加索人及美国土著人中迄今未见报道。 FT1D病因未明，目前认为与遗传易感性、病毒感染、自身免疫及妊娠相关。日本学者的研究显示HLAⅡ类抗原与FT1D的发生有关，HLA-DR4-DQ4被发现存在于41.8%的患者当中，纯合子发生FT1D的风险最高。人类白细胞抗原（HLA）是HLA基因簇编码的一组分子，定位于第6染色体短臂上，HLA分子主要分为2类，分别是I类（HLA-A，-B，-C）和Ⅱ类（HLA-DR，-DQ，-DP），在免疫特异性中起到关键作用。由于HLA-DR4-DQ4单倍型在日本人群中很常见，而在白种人中很罕见，这或许可以解释FT1D的种族差异。近期又有研究发现FT1D不仅与经典遗传学相关，而且与表观遗传学-DNA甲基化相关。DNA甲基化通过调控免疫相关基因表达及免疫调节过程参与多种自身免疫疾病的发生，高甲基化状态可以抑制转录因子与基因启动子中顺式作用元件的结合，抑制该基因转录，导致基因沉默。Foxp3（forkheadboxP3）是调控调节性T淋巴细胞成熟及其功能实现的关键分子，FT1D患者外周血单个核细胞中Foxp3mRNA由于高度甲基化导致其表达下调，与FT1D发病机制密切相关。另外，大多数FT1D患者在起病时有流感样症状，提示病毒感染可能在本病的发生过程中起关键作用。然而FT1D从未大流行过，而且无显著的季节差异，因此病毒感染的可能有限，更多的还是宿主本身因素造成了疾病的发生。胰岛炎是自身免疫性1型糖尿病的标志性改变，然而这在暴发性患者中并不常见。FT1D的另外一个特点是发病初期胰腺外分泌组织中有巨噬细胞及淋巴细胞的浸润，因此可以很好地解释这些患者血清胰酶水平升高，但无细胞坏死、出血、脂肪变性等急性胰腺炎的病理改变，这就说明急性胰腺炎诊断不成立。 日本2000年报道称之为特发性、非自身免疫性，因病理检查无胰岛炎的证据，而且与自身免疫性1型糖尿病相关的自身抗体为阴性。但在以后的报道中，包括日本和国内报道，部分患者有GAD抗体阳性，或伴发甲状腺炎、Grave病等自身免疫性疾病，有少数患者胰岛组织可见淋巴细胞浸润，显示不能排除有自身免疫机制参与的可能。最后，暴发性l型糖尿病有时与妊娠有关，日本2003年全国性的调查共发现l4名女性患者在妊娠期间或刚分娩后患上糖尿病。其中仅有l例是自身免疫性lA型糖尿病，另外13例是暴发性l型糖尿病，差异有统计学意义。本研究统计国内妊娠相关的FT1D占育龄期妇女FT1D的28%。因此，与妊娠有关应当被认为是FT1D诸多特点中的一个。 在治疗方面，FT1D的治疗与自身免疫性糖尿病并无不同。发病时，一旦出现酮症酸中毒，应当静脉输注0.9氯化钠注射液和普通胰岛素。酮症酸中毒急性期一过，常应当进行每日多次皮下胰岛素注射治疗或使用便携式胰岛素泵进行持续皮下胰岛素输注。FT1D的患者必须终身依赖胰岛素治疗，迄今为止未观察到胰岛功能恢复。初诊FT1D患者HbA1c往往接近正常，而糖化白蛋白（GA）水平可有不同程度升高，因此GA和HbAlc联合检测有助于高血糖持续时间的判断。由于FT1D患者除β细胞功能急骤丧失及其相关代谢紊乱外，还同时合并胰腺外分泌异常、肝、肾、心脏、肌肉等多脏器的功能损害，甚至出现心跳骤停。因此在临床诊治过程中，应抓住时机积极抢救，并密切监测肝、肾功能、电解质及肝酶、胰酶及肌酶等的动态变化。其中酮症酸中毒时由于严重失水，有效血容量减少可引起急性肾衰竭，但FT1D患者还应重视可能发生横纹肌溶解症而导致的急性肾衰竭。因此建议将血清肌酸激酶作为FT1D的常规检测项目之一，以早期诊断和处理横纹肌溶解症，改善预后。由于胰岛素极度缺乏和脱水，患者还可表现为比1A型糖尿病更严重的电解质紊乱，如严重低血钠和高血钾。这些损害不见于一般的糖尿病酮症酸中毒及高血糖高渗综合征，究竟是继发于特重的病理生理变化，还是与起病因素有关尚不明了，但值得注意的是经抢救病情缓解后这些变化均可逆转，只有β细胞的严重损害持续存在。由于患者胰岛功能极差，与1A型糖尿病相比，需要外源性胰岛素剂量更多，且血糖控制难度更大，糖尿病相关的合并症发生率可能会更高。根据日本5年随访研究显示FT1D比经典1型糖尿病发生微血管合并症的风险更高。而新近文献报道在对日本FT1D患者最长达10年以上的随访研究中发现，与非暴发性的1型糖尿病相比，两者糖尿病微血管合并症的发病风险差异无统计学意义，研究认为，良好的血糖及血压控制是导致此项研究结果与日本5年随访结果有所不同的原因。 FT1D进展迅速，预后极差，从β细胞总量正常和血糖正常到B细胞完全破坏和酮症酸中毒仅仅历时几天，很少超过l周，若不经恰当治疗，易导致患者死亡，没有糖尿病史的妊娠女性一旦发生酮症酸中毒，其死胎率比糖尿病妊娠并发酮症酸中毒更高，而且FT1D的妊娠女性多无糖尿病史，起病前常规的检查尿糖、血糖甚至口服糖耐量试验都可以是正常的，在临床上容易被忽视，所以医务工作者应予以足够重视，早诊断、早治疗，以降低致残率和致死率。总之，FT1D目前仍是一种病因和分型不明，预后凶险的特殊类型糖尿病。尽管已有学者对该病做了大量深入的研究，但其确切的病因及分型尚未明确。因此亟待进一步研究，以深入认识糖尿病的疾病谱及发病机制。