主诉

患者，女性，45
因“ 发现肾功能异常2 个月”于2015年3月9日入住本科室。

现病史

2个月前患者因“月经紊乱”至本院，测血压165/95 mmHg，查尿常规：蛋白2+，红细胞5.40×108 个/L，血肌酐165.3 μmol/L，双肾大小正常（右肾104×44 mm，实质厚13 mm；左肾99×43 mm，实质厚14mm）。免疫球蛋白（IgA、IgG、IgM）、自身抗体谱、补体C3和C4、血尿κ/λ轻链均正常。 予保护肾功能（肾衰宁片）、降压（苯磺酸氨氯地平片、贝那普利）口服。2个月后复查肾功能，血肌酐升至250μmol/L，尿常规：蛋白2+，红细胞3.00×108个/L。 病程中患者无颜面红斑，无口腔溃疡，无光过敏，无关节肿痛，无鼻出血、咯血，无眼干、口干等症状。

既往史

患者1999 年诊断为“甲亢”，口服“甲硫咪唑片、丙基硫氧嘧啶（PTU）”治疗数年，2013年因药物治疗效果差，进行I131 放射治疗，术后呈“甲状腺功能减退症”，口服“左甲状腺素”维持治疗。2013年3 月9 日尿常规正常。 入院后完善相关检查：尿常规：蛋白+，红细胞1.07×109个/L；尿红细胞计数5.0×106/L，非均一型80%。24 h尿蛋白量：1.2 g。 血常规：血红蛋白98 g/L，嗜酸细胞0.07×109/L，嗜酸细胞0.5%，血小板、白细胞正常。血沉60 mm/h。 肿瘤标志物：AFP、CEA、CA199、CA125、CA153 正常。HBsAg（-），HIV、HCV抗体阴性。甲状腺功能：甲状腺球蛋白抗体1.182×105 IU/L，FT3 2.93 pmol/L，FT4 17.93 pmol/L，甲状腺球蛋白0.65 μg/L，甲状腺过氧化物酶抗体2.314×105IU/L，促甲状腺激素1.33mIU/L，余无异常。ANCA 三项：MPO⁃ANCA（+），PR3⁃ANCA 阴性。 胸片：双肺纹理稍多。心电图、心脏彩超未见明显异常。 抽血送金域检测：pANCA（+），cANCA（-）。患者入院后第2天行肾穿刺活检术，术后予足量激素（**1 mg·kg-1·d-1）诱导治疗，3 d 后予环磷酰胺（CTX）0.4 g静脉滴注。 1周后肾活检病理报告：光镜可见32 个肾小球，其中20 个肾小球球性硬化，其余肾小球可见2个细胞性、3个细胞纤维性、2个纤维性、1个小细胞纤维性、2 个小纤维性新月体形成，没有新月体形成的2个肾小球系膜细胞和基质轻度增生，系膜区嗜复红蛋白沉积。 肾小管上皮细胞颗粒变性，可见少量蛋白及颗粒管型，部分肾小管腔扩张，上皮脱落与再生，部分肾小管基底膜增厚，管腔缩小，肾间质水肿，多灶状炎性细胞浸润伴轻度纤维化，小动脉管壁增厚，管腔狭窄，但未见小动脉的纤维素样坏死。 免疫荧光：IgG -，IgM +，IgA3+，C3 2+，C1q -，团块状沉积于系膜区。电镜检测到1个肾小球，毛细血管内皮细胞明显空泡变性，管腔内可见红细胞，毛细血管襻受压，肾小囊壁层增厚、分层，壁层细胞增生。

初步诊断

符合ANCA 相关性血管炎肾损伤伴IgA肾病，多数肾小球硬化。10 d 后复查血肌酐下降至201μmol/L，3周后复查血肌酐下降至157 μmol/L。

【讨论】 本例患者的病史特点为，中年女性，既往因甲状腺功能亢进有服用PTU 数年病史，但已停用数年；2 年前尿检正常，当时未查肾功能和ANCA。此次临床表现为急进性肾炎（血肌酐在数周进行性升高），伴明显血尿，中度蛋白尿及高血压，MPO⁃ANCA阳性。 肾脏病理报告，32个肾小球，其中62.5%的肾小球球性硬化；新月体肾小球10个，占整个肾小球的31%，新月体大小不等、新旧不一，未见小动脉的纤维素样坏死。免疫荧光提示IgA3+，C32+，IgM+，团块状沉积于系膜区。结合临床及病理，病理诊断符合ANCA 相关性血管炎肾损伤伴IgA 肾病，多数肾小球硬化。 本病例的临床病理特征不典型，同时具有AAV和IgA肾病（IgAN）的部分特征，因此诊断与鉴别诊断主要讨论：该病例是倾向于ANCA 相关小血管炎合并IgA 的沉积，还是IgAN合并ANCA阳性，或AAV合并IgAN。 典型的AAV是寡免疫复合物新月体肾炎。有研究报道126例AAV患者中有免疫复合物沉积者68例（54.0%）；免疫荧光显示主要以IgM 和C3 在肾小球系膜区沉积居多，沉积的荧光染色强度一般≤2+。与寡免疫复合物沉积的AAV相比，有免疫复合物沉积的AAV患者蛋白尿水平、新月体比例、细胞增生程度均较高。 而68例中有IgA沉积者仅15例，且IgA染色强度超过2+仅1例。作者认为仅有这例IgA 染色强度超过2+的AAV 患者，有可能是AAV与IgAN叠加。国内资料发现40例AAV患者中有8例有免疫复合物沉积（免疫球蛋白≥2+），其中IgM沉积5例，IgA沉积2例（2+者1例，3+者1例），IgG沉积1例。 与寡免疫复合物沉积的AAV 患者相比，有免疫复合物沉积者仅前驱感染显著增多，其余临床及病理特点均无差异。也有研究报道45 例AAV 患者中Ig 和（或）补体染色强度≥2+，有明显免疫复合物沉积者8 例，其中以IgA 沉积居多（5 例）。临床上亦提示有免疫复合物沉积与尿蛋白较高相关。 IgAN 是一个免疫病理诊断，其特征是肾小球系膜区以IgA 为主的免疫复合物沉积；光镜病变多样，也可有肾小球新月体形成。新月体型IgAN 仅占IgAN 的一小部分人群，一般定义为肾活检有超过50%新月体肾小球，是快速进展性肾小球肾炎的一个原因。 IgAN 合并ANCA 阳性是比较少见的。目前最大样本的新月体型IgAN研究来自国内，研究回顾评估113例患者，另外6 例患者因同时合并ANCA阳性而被排除。 若以此估算，IgAN同时合并ANCA 阳性患者即便是在新月体型IgAN 中也仅占约5%。德国的数据显示，393例IgAN有34例新月体型IgAN（他们定义为病理有超过10%肾小球表现为新月体），其中8 例伴ANCA阳性；提示ANCA阳性的IgAN占IgAN的2%，占新月体型IgAN 的23.5%。 新月体型IgAN 中，与ANCA 阴性比较，伴ANCA阳性患者年纪更大、全身症状更常见，其中6 例有咯血和肺部浸润；新月体的比例更多，系膜增生较少，但IgA 沉积强度类似，也没有IgA 沉积在毛细血管壁；强化免疫抑制治疗反应更好。 有研究还比较了6 例AAV合并IgAN的病例与8例ANCA阴性的新月体型IgAN的区别，前者系膜区IgA 沉积1+～2+，常同时伴有C3 沉积，且系膜细胞和内皮细胞增殖较后者少，临床表现上6例中有3例伴明显系统性血管炎的表现（肺部损害2例），因此作者认为病理和临床及治疗反应上这种重叠的病例更类似于AAV。 PTU 诱导的继发性AAV 已被广泛认识。PTU 诱发的ANCA 能识别多种靶抗原，具有高滴度和低亲和力的特点，且缺乏IgG3 亚型。涉及PTU、ANCA、IgAN 的类似病例也有报道。 Winters 等报道1 例14 岁女孩在PTU 治疗Grave 病3 年后出现急性肾衰竭，无明显系统性血管炎表现，血清学检测提示PR3⁃ANCA 和MPO⁃ANCA 均阳性，肾活检提示15 个肾小球里有5 个纤维细胞性新月体，数个肾小球可见到阶段纤维素样损害，免疫荧光显示强的颗粒样系膜IgA染色，同样有IgG，IgM和C3较弱染色。 给予激素和环磷酰胺治疗后ANCA渐转阴性，4 个月后再次肾活检仅提示IgAN。作者认为该患者可能先前存在IgAN，此后由PTU使用继发出现了AAV。 Ozkok等也报道1 例48 岁甲状腺功能亢进症患者用PTU 治疗后，出现急进性肾炎，伴高滴度MPO⁃ANCA阳性，肾活检显示新月体肾炎和IgAN。停用PTU及使用激素、环磷酰胺治疗后，患者肾功能明显改善。 上述文献报道的2例患者均在PTU使用后出现AAV，本例患者2013 年后未再使用PTU，且2013 年尿检提示完全正常。 故提示可能：患者存在基因易感性，因甲状腺功能亢进症反复服用多年PTU，尽管未检测ANCA，但可能存在低滴度和低亲和力的ANCA阳性，临床表现轻微且暂未累及肾脏。 此后可能出现二次打击，诱发启动免疫炎性损害波及肾脏，表现急进性肾炎。考虑到PTU 治疗的病史和ANCA 阳性，2 年前尿检正常，病理示62.5%的肾小球球性硬化，31%的肾小球是新月体肾小球，且新月体大小不等、新旧不一，尽管临床表现无明显全身症状，对激素免疫抑制剂治疗尚有反应，故诊断硬化型AAV。 考虑到没有新月体形成的2 个肾小球系膜细胞和基质轻度增生，免疫荧光提示系膜区团块状沉积多种免疫球蛋白和补体，且以IgA 3+为主，故亦诊断IgAN。 因此，本例患者为AAV合并IgAN。目前文献报道，不管是AAV 还是新月体型IgAN 急进性肾炎，均以积极免疫抑制治疗为主。本例患者我们也给予激素联合环磷酰胺治疗，复查血肌酐轻度下降；后续拟激素逐渐减量加环磷酰胺每月冲击一次治疗半年。 而患者多数肾小球已硬化，故预测肾脏长期预后不佳。另外，动态监测患者ANCA滴度及可能出现的肺部损害等其他系统损害。 总之，我们报道了1 例既往有PTU 使用病史，临床出现急进性肾炎，伴MPO⁃ANCA 阳性，31%新月体肾炎伴IgAN，多数肾小球硬化的患者，给予积极免疫抑制治疗，目前肾功能稳定，随访中。