主诉

患者，男性，38岁，天津市人，汉族，银行工作。
主因发现肝功能异常5年入院。

现病史

患者于入院前5年单位查体发现血清丙氨酸转氨酶轻度升高(130U/L)，查血清乙肝病毒标志物均阴性，因无任何不适，未予进一步检查及治疗。后间断复查肝功能均ALT轻度升高（波动于120~200U/L之间），1月前再次复查ALT达270U/L，为彻底查明原因而来住院。

既往史

患者既往体健，否认肝炎、结核等传染病史，否认高血压、糖尿病等病史。无手术、外伤及输血史。

个人史

无长期服用药物史及毒物接触史，生于原籍，未到过疫区。平素不吸烟，偶饮酒，量少。

查体

T：36.6℃，P：76次/分，R：18次/分，BP：14/9mmHg
kPa，身高175cm，体重67kg神志清，发育正常，营养良好。皮肤、巩膜无黄染，皮肤颜色黝黑，未见皮疹、蜘蛛痣及出血点，未见肝脏。浅表淋巴结未触及肿大。心肺未闻及异常。腹软，无压痛及反跳痛，肝上界位于左锁骨中线第5肋间，肝肋下可及icm，质地中等，光滑，无触痛，脾肋下未触及，腹部移动性浊音阴性。四肢运动自如，双下肢无水肿。腹壁厦射、膝腱反射、跟腱反射存在，克氏征、巴氏征、布氏征未引出。

辅助检查

血常规：红细胞3.67×1012/L，血红蛋白115g/L，白细胞4.11×109/L，中性粒细胞百分比65.8%，嗜酸粒细胞计数0.02×109/L，血小板102×109/L;尿常规：正常；血清乙肝病毒标志物均阴性；肝功能：ALT263IU/L，AST62IU/L，GGT87IU/L，AKP.76IU/L，LDH101IU/L,TP75.8g/L,ALB37.1g/L,TBIL19.4umol/L,DBIL11.3umol/L,CHE7313IU/L;肾功·200-回声较均匀，肝内管道结构显示清。脾脏稍厚43mm，形态大小正常，超：未见异常。心电图：正常。胸部

【家族史】 否认家族肝病史，否认家族异常性疾病史，父母非近亲结婚。
【处理】 　　（一）住院医师汇报病例如上。目前初步诊断丙氨酸转氨酶升高原因待查，首先考虑可能的原因为慢性病毒性肝炎，因虽乙肝标志物均阴性，但尚未进行其他病毒标志物的检测，有待进一步排除。且患者肝脏、脾脏肿大，血WBC、RBC、Hb低于正常，可能存在脾功能亢进，也符合慢性病毒性肝炎的表现。目前的治疗为保肝治疗。请上级医师对进一步检查及治疗进行调整。　　（二）主治医师此病例特点为：①中青年男性；②病史较长（5年），但无任何临床不适；③既往无肝病史、无家族肝病史；④查体肝肿大明显，肤色较黑；⑤化验显示血常规中WBC、RBC及Hb偏低，PLT亦处于正常值的底限。肝功能ALT中度升高，BIL轻度升高，其余指标均正常。B超提示肝脏实质回声较均匀，脾略增厚。就目前化验显示考虑①首先考虑慢性病毒性肝损害，因肝肿大、肤色较黑可以为慢性肝炎表现，同时WBC、RBC及Hb降低，脾增厚可以为慢性肝损害后继发的脾功能亢进表现。虽患者血清乙肝标志物均阴性，但仍需查其他导致慢性肝损害的肝炎病毒标志物，如抗-HCV及HCVRNA．同时查HBVDNA进一步排除隐匿性HBV感染。②患者既往偶饮酒，且量少，基本可排除酒精性肝损伤。③该患者体重指数为21.88，正常范围内。B超未提示脂肪肝，故目前也不考虑非酒精性脂肪肝病。但由于约有1/3脂肪肝患者B超检查表现为阴性，故有必要进一步查血脂等指标，以进一步排除，必要时可以行肝穿检查。④由于患者平素无发热、皮疹、关节疼痛等临床表现，且肝功能仅ALT及BIL异常，AKP及GGT均基本正常，故目前暂不考虑自身免疫性肝病，但有必要进一步查相关的自身抗体以进一步排除。同意目前的保肝治疗方案，待检查结果汇报后进一步根据情况调整治疗。　　（三）主任医师同意主治医师的分析。该患者目前首先仍考虑病毒性肝炎所致的慢性肝损害，因在我国造成肝功能异常的首要原因为病毒所致，而造成慢性肝损害的首要原因为HBV，其次为HCV。①该患者虽血清乙肝病毒标志物均阴性，但仍不能完全排除HBV感染。因近年来隐匿性乙型肝炎的报道逐渐增多，这与检测手段的提高有关。隐匿性乙型肝炎血清标志物可以表现为多种形式，除HBsAg、HBeAg均阴性外，有的表现为HBsAb、抗-HBe、抗-HBc中一项或多项阳性，有的甚至所有指标垧阴性，但是通过血清HBVDNA检测可以发现阳性，或者在肝组织内检测到cccDNA而得以确诊。研究显示对急性乙型肝炎痊愈的病例进行长期随访发现，虽然血清学结果显示已经痊愈，但肝组织中仍可以检测到少量的cccDNA，且这些少量的病毒可能是一些隐匿性肝硬化的病因。因此有必要对该患者再采用电化学发光的方法进行乙肝病毒标志物的检测，同时检测血清HBVDNA，必要时可以行肝穿检测肝组织中的cccDNA。②还需检测抗-HCV及HCVRNA。虽然该患者否认手术、输血及外伤病史，无感染HCV的传播途径，但临床上发现很多确诊慢性丙肝的患者并没有明确的传播途径。因此全面的检测是有必要的，以免贻误诊断及治疗。③患者血RBC、Hb及第t章肝脏辫WBC低于正常，且脾脏增厚，提示有脾功能亢进的表现。需进一步检查肝镜检查了解食道胃底静脉是否有曲张及程度。　　三、第二次查厉　　（一）住院医师第一次查房后的检测结果：血常规：红细胞3.79×1012/L,血红蛋白117g/L，网织红细胞0.05，白细胞4.23×109/L，中性粒细胞百分比66.2%，嗜酸粒细胞计数0.03×109/L，血小板106×109/L;电化学发光法检测血清乙肝病毒标志物均阴性，血清HBVDNA阴性；抗-HCV及HCVRNA阴性；抗-HEV、抗-HAV、抗-HDV及抗-HGV均阴性；肝功能：ALT255IU/L,AST63IU/L,CCT73IU/L,AKP69IU/L,TP75.5g/L,ALB37.4g/L,TBIL19.1umol/L，DBIL10.9umol/L，CH05.4mmol/L，CHE7741IU/L;肝脏纤维化指标PA、LN、PⅢP及Ⅳ型胶原均在正常范围；自身抗体系列均阴性；胃镜检查未见食道胃底静脉曲张。根据目前检查结果仍然不能明确肝功能异常的原因，请上级医师指示下一步该如何进一步检查，是否有必要进行肝穿裣查？　　（二）主治医师根据目前化验：①抗-HCV及HCVRNA阴性，基本可以排除丙型肝炎病毒感染所致肝损伤。②多次检测血清HBV标志物均阴性，且HBVDNA也阴性，且家族中无乙肝病史，也不支持HBV感染。但鉴于目前有越来越多的隐匿性乙型肝炎的报道，故有必要进一步行肝穿检查，检测肝组织中HBsAg及HBcAg，以及肝组织中cccDNA，以彻底排除HBV感染。③患者为男性，血清AKP及GCT均基本正常，自身抗体系列均阴性，平素无乏力、瘙痒、发热、皮疹、关节痛等不适，基本可以排除自身免疫性肝病的可能，可以通过肝穿结果进一步证实。④由于肝脏纤维化指标均正常，无食道胃底静脉曲张，且肝功能中ALB、CHE等均正常，B超未提示肝硬化，门静脉无增宽，故考虑目前尚不存在肝硬化，但存在脾功能亢进。下一步需尽快行肝穿检查，以明确诊断并确定治疗方案。　　（三）主任医师同意主治医师的意见。①目前该患者乙型肝炎的可能性虽然不大，但仍没有最终排除。国内一家医院对近三百例不明原因肝损伤的调查显示，约75%为隐匿性乙型肝炎，加之我国为乙肝大国，绝大多数肝功能异常的原因是HBV所致，因此行肝穿检查以排除HBV感染是非常必要的。③正如主治医师分析，患者没有明确的肝硬化证据，甚至明显肝纤维化的证据也不充分，但却存在脾功能亢进，这其间的因果关系尚难定论。另外回过头来分析该病例的特点，青年男性，ALT升高5年，肝、脾肿大，血象偏低，是否存在其他少见原因引起的肝损伤应值得考虑，如代谢性疾病或血液系统疾病。建议尽快安排肝穿，同时请血液病研究所的医生进行会诊，是否有必要行骨穿检查。　　四、第三次查厉　　（一）住院医师查房后立即请血液病研究所医生会诊，会诊意见首先考虑骨穿。骨穿结果为：骨髓中较易找到充满脂质的泡沫细胞，组织化学染色PAS：空泡中心呈阴性，泡壁阳|生oAKP和POX为阴性。进一步检查发现外周血单核细胞及淋巴细胞特征性空泡。根据上述结果血液病研究所医生高度怀疑尼曼一匹克病。进而再进行肝穿检查，肝穿结果：光镜下肝细胞体积肿大，胞浆疏松化，部分肝细胞胞浆呈泡沫状，肝细胞核较小，居中。在肝窦内和汇管区有大量Kupffer细胞和巨噬细胞聚集，伴少量淋巴细胞和嗜中性粒细胞浸润，可见小点灶状坏死。电镜下显示：肝细胞胞浆水肿，细胞器减少，部分肝细胞内可见充满较多、大小不一的年轮样层状排列的脂质颗粒。肝细胞间隙增大，胶原纤维增多。免疫组织化学结果：HBsAg和HBcAg均阴性。肝组织HBVcccDNA亦阴性。根据上述结果请上级医师指示是否可诊断为尼曼一匹克病及进一步治疗。　　（二）主治医师根据患者①肝、脾肿大，肝功能轻度异常；②外周血淋巴细胞和单核细胞浆有空泡；③骨髓找到泡沫细胞；④肝组织活检找到典型的Pick细胞等依据，目前可以确诊为尼曼一匹克病。尼曼一匹克病是由于神经鞘磷脂酶缺乏使得神经鞘磷脂代谢障碍，导致后者蓄积在单核一巨噬细胞系统内，出现肝、脾肿大，中枢神经系统退行性变。该病在我国少见，成年病例更少见。根据书中描述该病至少可以分5型：A型（急性神经型或婴儿型）、B型（慢性非神经型）、C型（慢性神经型）、D型（NoVaScotia型）、E型（成人非神经型）。其中以A型最多见（约占85%），为典型的尼曼一匹克病。多在生后3~6个月内发病，病情进展迅速，除肝、脾肿大外，早期智力进行性碱退，肌张力减低，运动功能逐渐消失。临床表现为食欲不振、喂养困难、消化不良、呕吐、腹泻、营养不良、进行性贫血、消瘦及发育迟滞等。部分患儿有持续黄疸，可见皮肤棕黄**素沉着。半数患儿眼底黄斑部可见樱桃红斑(chenyredspot)，少数可有失明或耳聋。其骨髓、肝、脾、淋巴结穿刺可找到泡沫细胞。神经鞘磷脂累积量为正常的20~60倍，而神经鞘磷脂酶活性为正常的5%~100%，最低者