主诉

患者女性，55岁
间断乏力5年，加重伴纳差、尿黄3个月

现病史

患者自发病以来间断关节痛，主要为膝、肘、肩关节，伴有指间关节晨僵；口干，无明显眼干，近3个月来间断出现颊部红斑、皮肤瘙痒。无腹痛、陶土样大便、呕血、黑便，无光过敏现象。近期精神欠佳，食欲差，尿量较前减少，大便每天1次，为黄色软便。近期体重无明显改变。

既往史

5年前患者劳累后间断出现乏力，休息后可缓解，偶有鼻衄、牙龈出血，可自行缓解，未治疗。3个月前劳累后出现明显乏力、纳差、尿黄呈茶色，并间断出现午后低热，最高为38℃，可自行缓解。患者间断关节肿痛病史40年，主要为膝、肘、肩关节，未予治疗，可自行缓解，右肘关节外展畸形5年，活动范围受限；双手掌指、指间关节晨僵5年，一直未予诊治。1年前因“胆结石”于当地医院行腹腔镜胆囊切除术，无输血史。

查体

乙肝表面抗原（HBsAg）阴性，生化检查血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）为730U/L、总蛋白（TP）为81.7g/L、白蛋白（ALB）为33.4g/L、总胆红素（TBIL）为55.67μmol/L、直接胆红素（DBIL）为29.7μmol/L。B超显示肝脏光点略粗，给予保肝、降酶药治疗，转氨酶下降，乏力稍有好转，但逐渐出现尿少、浮肿。血常规白细胞（WBC）为2.4×109/L，血红蛋白（HGB）为123g/L，血小板（PLT）为45×109/L。在我院接受骨髓穿刺检查提示增生性贫血，抗甲型肝炎病毒（HAV）免疫球蛋白（IgM）阴性，HBsAg、抗HBs、HBeAg、抗HBe、抗HBc均阴性，丙型肝炎病毒（HCV）RNA阴性，抗核抗体（ANA）为1∶160阳性，抗线粒体抗体（AMA）为1∶40阳性，生化检查ALT为325U/L，天冬氨酸氨基转移酶（AST）为417U/L，TP为95.5g/L，ALB为33.5g/L，TBIL为46.5μmol/L，DBIL为31.8μmol/L，γ谷氨酰转肽酶（GGT）为195U/L，碱性磷酸酶（ALP）为149U/L。B超显示肝脏弥漫性病变，脾大，故以“转氨酶升高待查，自身免疫性疾病”收入院。
神志清楚，无明显肝病面容，颊部红斑，双侧对称，巩膜轻度黄染。未见肝脏、蜘蛛痣。口腔多个龋齿，部分脱落。肝肋下、剑下未触及，脾脏肋下未及,右上腹压痛，无反跳痛、肌紧张，墨菲征阴性，肝区无叩痛，移动性浊音阴性。双下肢无水肿。右肘关节外展畸形，活动范围受限。

初步诊断

1.转氨酶升高；2.胆囊切除术后。

诊断结果

自身免疫性肝炎（AIH）－原发性胆汁性肝硬化（PBC）重叠综合征。⒈自身免疫性肝炎，重型腹水、低蛋白血症、低钾血症⒉原发性胆汁性肝硬化门脉高压、脾大、脾功能亢进⒊甲状腺功能减退⒋溶血性贫血⒌左肾囊肿⒍胆囊切除术后

【入院分析】 患者间断乏力5年，尿黄3个月。既往关节肿痛病史40年，主要为膝、肘、肩关节；右肘关节外展畸形5年，活动范围受限；双手掌指、指间关节晨僵、口干5年，出现颊部红斑、皮肤瘙痒、午后低热3个月。查体颊部红斑，口腔多个龋齿，部分脱落。结合门诊化验：转氨酶升高伴转肽酶升高，TBIL升高以DBIL为主，自身抗体ANA、AMA阳性，病毒性肝炎指标阴性，PLT、WBC、HGB进行性下降，ALB进行性下降。
【讨论问题】 患者持续转氨酶升高已3个月，提示肝脏损害，再结合患者病史、查体及已有的化验检查分析转氨酶升高原因。自身免疫性疾病？自身免疫性疾病为一类疾病，分为明确的自身免疫性疾病[如干燥综合征、系统性红斑狼疮（SLE）]继发肝损害和自身免疫性肝病[包括自身免疫性肝炎（AIH）、原发性胆汁性肝硬化（PBC）、原发性硬化性胆管炎（PSC）]。结合患者的病史、检查，考虑PBC诊断可能较大。但应全面检查进一步除外SLE、干燥综合征、AIH、PSC等诊断，入院后进一步查AMA亚型M2、抗双链DNA（dsDNA）、抗SSA、抗SSB、Ig、补体、类风湿因子（RF）等，必要时行肝穿刺检查进一步明确。慢性病毒性肝炎？慢性病毒性肝炎为最常见引起转氨酶升高的原因。包括慢性乙肝和慢性丙肝。患者慢性病程，发现转氨酶升高3个月，我国为乙肝高流行区，患者有手术史，应鉴别该诊断。但患者多次检查HBsAg阴性，且无输血史，已查HCVRNA阴性，故该诊断基本可排除。急性病毒性肝炎？患者3个月前发现转氨酶明显升高，伴胆红素升高，应鉴别急性病毒性肝炎可能，但患者转氨酶升高病程已迁延3个月，经治疗仍无明显好转，门诊已查抗HAVIgM阴性、HBsAg阴性、抗HCV阴性，可排除急性甲型、乙型、丙型肝炎。患者有自身免疫性疾病症状及体征；化验自身抗体阳性，球蛋白明显升高；血WBC、PLT、ALB低于正常，且B超显示脾大，提示慢性肝病可能。上述证据均不支持急性病毒性肝炎，可基本排除。非酒精性脂肪性肝炎？该疾病也为目前引起转氨酶升高的常见病因，一般常伴有高脂血症、糖尿病、肥胖等代谢综合征表现。与本患者不符，且本患者转氨酶升高同时伴有GGT明显升高、自身抗体阳性，考虑此诊断可能性不大，可行肝穿刺进一步排除。药物性肝损害？患者无长期服用肝损害药物史。1个半月前曾服用中药1个月，应鉴别此诊断。但患者3个月前（服用中药前）已开始出现转氨酶升高，故考虑药物导致肝脏损害诊断不成立，但不排除合并药物性肝损害存在。肝穿刺活检进一步除外。综上所述，患者转氨酶升高原因考虑为PBC可能最大。但患者PLT、WBC、HGB呈进行性下降趋势，ALB降低，伴有浮肿、尿少、鼻衄、牙龈出血，应考虑患者肝病可能已进展至肝硬化，存在门脉高压、脾功能亢进，但同时应警惕重型肝炎存在。患者所有表现能否用一种疾病完全解释，尚需入院后全面检查，必要时行腹部CT及肝活检进一步证实。
【入院后检查】 患者入院后完善血、尿、便常规、血型，电解质、生化、凝血分析、血沉、Ig、RF、补体、抗SSA、抗SSB、线粒体抗体IgG、抗中性粒细胞胞浆抗体、甲状腺指标、抗dsDNA、B超、腹部CT等常规及必要检查。
【检查结果】 血常规WBC为1.79×109/L、HGB为92.2g/L、PLT为34.2×109/L。凝血分析凝血酶原活动度（PTA）为37%、纤维蛋白（FIB）为128mg/dl。生化：ALT为306U/L、AST为575U/L、TP为81.5g/L、ALB为24.3g/L、ALP为124U/L、GGT为188U/L、TBIL为43.6μmol/L、DBIL为29.6μmol/L、葡萄糖（GLU）为4.01mmol/L、血清肌酐（CRE）为64μmol/L、胆固醇（TCH）为2.18mmol/L、甘油三酯（TG）为0.74mmol/L。甲状腺指标检查结果游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）为3.3pmol/L，游离四碘甲状腺原氨酸（FT4）为8.75pmol/L，低于正常，促甲状腺激素（TSH）为11.54μIU/ml，高于正常，三碘甲状腺原氨酸（T3）、四碘甲状腺原氨酸（T4）正常。B超显示肝硬化、脾大、少量腹水。
【入院治疗】 入院后给予限水、甘草酸二铵150ml/d静点、硫普罗宁0.2g/d静点、茵栀黄口服液1支tid、熊去氧胆酸250mgtid、复方盐酸阿米洛利片25mgQd等保肝、降酶、退黄、利尿、对症等治疗。
【治疗结果】 患者转氨酶仍继续升高，ALB继续下降，PTA低于40%，B超显示肝硬化、脾大、少量腹水，提示“肝硬化、重型肝炎”诊断，给予血浆、ALB加强支持治疗，前列地尔10μg/d静点，改善肝脏微循环。患者血象三系仍进行性下降，伴有发热，考虑与自身免疫活动有关，即日给予**龙30mg/d口服，同时给予补钙、抑酸、预防激素不良反应。患者化验提示合并甲状腺功能减退，给予甲状腺素补充治疗。经以上补充血浆、ALB、糖皮质激素、保肝、降酶、改善肝脏微循环、利尿、对症等治疗5天，患者腹水消退，发热缓解，WBC、PLT、血色素回升，PTA回升，转氨酶及胆红素下降，治疗有效。
【进一步检查结果】 ALP检查显示升高1倍以上、GGT升高多在3倍以上，C反应蛋白、RF、IgA升高，补体（C3、C4）降低，IgG为38g/L（升高2倍以上），IgM为5.67g/L（升高2倍以上），dsDNA阴性，AMA-M2阳性，抗SSB阳性，抗SSA可疑，抗核糖**白（RNP）抗体阳性，ANA为1∶40斑点型，抗平滑肌（Sm）抗体阴性，抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）阴性，抗人球蛋白（Coombs）试验阳性。腹部CT显示肝脏密度稍减低，脾大、门脉高压，胆囊切除术后改变，胆囊窝区少许积液，左肾小囊肿，腹主动脉旁多发小淋巴结。眼科会诊泪液分泌（Schirmer）试验阳性，提示“干眼症”诊断。患者乏力症状5年，化验AMA-M2阳性，ALP升高，GGT多升高3倍以上，故考虑PBC诊断明确；但患者转氨酶升高显著，不能除外AIH可能。肝活检组织病理学结果患者于入院后10天接受肝穿刺检查，病理检查结果显示肝小叶结构紊乱，假小叶形成，汇管区呈纤维性扩大，其内大量混和炎性细胞浸润，其内杂以浆细胞及嗜酸粒细胞，小胆管增生，少数损伤，易见小叶融合性纤维间隔形成，易见界面损伤（图A，B）；小叶内中央区周围纤维组织增生，少量炎性细胞浸润；肝细胞水样变性及嗜酸性颗粒变，轻度脂肪变性，少见灶性炎及窦周炎，易见窦周纤维组织增生。符合肝硬化（活动期），考虑由AIH及药物性肝损伤（慢性）复合作用所致，未见PBC组织学证据。
【进一步治疗】 继续给予**龙30mgQd，同时给予熊去氧胆酸250mgtid以及保肝、降酶、支持、对症等。患者转氨酶及胆红素明显下降，ALB回升近正常，GGT、ALP下降，PTA恢复正常，血象三系明显升高。入院12天后化验结果WBC为5.48×109/L、HGB为118g/L、PLT为60.2×109/L。生化检查ALT为59U/L、AST为35U/L、TP为98.7g/L、ALB为34.1g/L、ALP为128U/L、GGT为138U/L、TBIL为37.1μmol/L、DBIL为22.3μmol/L。凝血分析PTA为75%、FIB为209mg/dl。
【治疗及转归】 继续**龙30mg/d、熊去氧胆酸750mg/d为主的治疗，复查ALT、AST、TBIL、GGT、ALP正常，PTA正常，WBC、HGB、PLT稳定，ANA阴性，血沉、IgG、IgA、IgM较前下降，C3、C4回升，疗效显著，予以出院。出院后继续**龙30mgQd，法莫替丁20mgBid，熊去氧胆酸250mgTid，左旋甲状腺素钠50μgQd，复方益肝灵84mgTid，阿米洛利1片Qd，进行免疫抑制以及抑酸、补钙、免疫调节、补充甲状腺素、保肝、利尿等治疗。患者因**龙30mgQd治疗3个半月时出现继发性糖尿病再次入院，给予胰岛素降糖治疗，同时**龙缓慢减量，最后于**龙应用半年后减量至10mgQd口服维持治疗至今；期间曾加用硫唑嘌呤口服，因骨髓抑制副作用停用；住院期间已停用胰岛素，血糖维持正常。目前仍继续**龙10mgQd，法莫替丁20mgBid，熊去氧胆酸250mgTid，左甲状腺素钠50μgQd，复方益肝灵84mgTid。间断门诊复诊，ALT、AST、TBIL、DBIL、ALB、GGT、ALP基本维持在正常，WBC、HGB维持正常，PLT为50×109/L左右。一般情况良好。
【分析与讨论】 本患者入院前病史较为复杂，有非特异性症状如乏力、纳差，有皮肤瘙痒，转氨酶升高、黄疸等肝脏损害表现，有发热、关节痛、颊部红斑、口干、自身抗体阳性等自身免疫性疾病表现，有血液系统三系下降。似乎头绪繁多，无从下手，但其转氨酶升高已3个月，说明肝脏损害是明确的。那我们就从能导致转氨酶升高的疾病着手，逐一展开，从而找出能覆盖患者所有异常表现的诊断。转氨酶升高原因分析导致转氨酶升高的疾病有很多，包括病毒性肝炎、自身免疫性疾病、酒精性肝损害、药物性肝损害、非酒精性脂肪性肝炎等。如果结合患者入院前的一些表现如关节肿痛病史近40年，近5年出现口干、晨僵、乏力、纳差，近3个月出现皮肤瘙痒、黄疸、颊部红斑，同时转氨酶、胆红素、转肽酶升高，自身抗体阳性，病毒性肝炎指标阴性，患者又为女性，那么我们就不难将转氨酶升高的原因锁定在自身免疫性疾病这一范畴。根据患者女性，有乏力、黄疸、皮肤瘙痒、口干，干眼症Schirmer试验阳性，TBIL升高以DBIL升高为主，ALP升高，GGT升高（升高3倍以上，最高时近5倍），AMA-M2阳性，IgM升高2倍以上，根据PBC诊断标准，即使无肝穿刺结果，也支持PBC诊断。但PBC这种疾病本质是以小叶间非化脓性破坏性胆管炎为基本病变，而肝细胞损伤不重，化验以ALP、GGT、TBIL、IgM升高为主，ALT、AST正常或轻度升高，这与本患者转氨酶ALT及AST均升高5倍正常值以上、IgG升高2倍以上不符，提示本患者除PBC诊断外，可能同时合并AIH的可能（即AIH-PBC重叠综合征）。入院后查FT3、FT4低，TSH高，抗甲状腺球蛋白抗体、抗甲状腺过氧化物酶抗体阳性，提示“甲状腺功能减退”可能为自身免疫性甲状腺炎所致（须活检进一步明确，本患者未进行），AIH易合并自身免疫性甲状腺炎，进一步支持AIH的诊断。肝穿病理提示AIH诊断。入院后给予**龙30mgQd[0.5mg/（kg・d）]试验治疗有效，进一步支持AIH诊断。根据AIH的评分系统，治疗前评分16分，治疗后评分18分，确定AIH诊断。虽肝穿刺未提示明确的PBC证据，但根据ALP升高，GGT升高3倍乃至近5倍+黄疸，AMA-M2阳性，IgM升高2倍以上，影像学排除梗阻性黄疸，故考虑PBC诊断成立。应鉴别的疾病血液系统疾病本患者另一突出表现为PLT、WBC进行性下降，应对此进行鉴别。因患者骨穿刺排除骨髓恶性肿瘤及增生低下，也就排除了血液恶性肿瘤及再障，结合患者自身抗体阳性，考虑免疫性三系减少可能，经激素治疗后三系均明显恢复，进一步支持免疫性破坏。系统性红斑狼疮患者有关节肿痛病史、颊部红斑、血液系统异常（溶血性贫血、WBC及PLT减少）、ANA阳性，应考虑SLE诊断。但患者颊部红斑非蝶形和盘状红斑，无鳞屑，关节痛常伴有红肿，伴有肘关节畸形，不符合SLE的特征性红斑及非侵蚀性关节炎，且抗dsDNA、抗Sm阴性，根据SLE诊断标准，患者尚不能诊断SLE。干燥综合征患者有明显口干，Schirmer试验阳性，有关节痛，抗SSA可疑，抗SSB阳性，抗RNP阳性，ANA阳性，应鉴别干燥综合征诊断。但根据2002年干燥综合征的国际分类（诊断）标准，应进行唇黏膜活检、唾液腺流率、唾液腺放射性核素、腮腺造影等检查，但遗憾的是本患者未进行上述检查，故不能应用此诊断标准排除。但干燥综合征一般预后较好，本患者病情重，AMA-M2阳性，进展为肝硬化、重型肝炎，考虑为AIH－PBC重叠综合征而非干燥综合征所致。
【最终诊断】 AIH-PBC重叠综合征。