主诉

【家族史】 其父及弟均曾出现过轻度眼黄，服中药后均好转，无明确诊断。否认肝病及遗传病家族史。
【处理】 　　二、第一次查屠　　（一）住院医师介绍病历如以上。　　此病例特点：①男性、青年人、生活在天津郊区。未去过外地。②慢性隐匿起病，病程较长，消化道症状不明显，尿黄、眼黄近期有进展。并有间断鼻出血。③间断性的肝功能轻度异常。④长期以来未经规范诊治。⑤其父与弟曾出现过轻度眼黄但未经诊治。⑥无明显肝病及遗传病家族史。⑦入院查体：皮肤、巩膜重度黄染，左上肢可见l枚蜘蛛痣一心、肺未闻及异常，腹软，肝肋下未及，脾肋下4cm，质中等，无触痛，未见肝脏，腹部无移动性浊音，双下肢无水肿。⑧入院化验：ALT、AST中等度升高；梗阻酶ALT、AST升高显著；直、间接胆红素均升高，以直接胆红素升高更明显；白细胞及中性粒细胞计数明显低于正常值；血小板明显下降；红细胞计数低于正常值；甲、乙、丙、丁、戊肝抗体及EBV、CMV病毒抗体均阴性oPT及PTA正常。　　（三）主治医师根据患者隐匿起病，较长时间的肝功能异常，近日黄疸加深，出现腹水微量，可见蜘蛛痣，脾大，白细胞、血小板低等特点考虑诊断为活动性肝硬化。需进一步检查肝纤维化指标和B型超声。此患者曾做甲、乙、丙、丁、戊肝炎病毒抗体及EBV、CMV病毒抗体均阴性。什么原因引起的肝硬化需进一步检查。　　（三）副主任医师肝硬化的病因很多，常见病因为感染性、化学毒物性、自身免疫性、胆汁淤积性、遗传代谢性、淤血性及其他病因。在我国，由病毒性肝炎引起的肝硬化居于首位，有报道占肝硬化的68%o此患者近日做甲、乙、丙、丁、戊肝抗体及EBV、CMV病毒抗体均阴性。我国的资料表明，肝硬化患者中HBsAg阳性率40.0%~85.40-/00有人用敏感的检测方法包括PCR法研究肝硬化患者的HBV感染率为93.2%，说明乙肝与肝硬化有发病学上的联系。还有人观察到肝硬化肝组织中的HBsAg，不论患者血清乙肝标志物阳性与否，肝组织中的HBsAg阳性率都在66%一77.6%，说明即使血清HBsAg阴性，也不能排除肝硬化患者有HBV感染。此外，我国大陆、中国香港及中国**，在HBsAg阴性的肝硬化患者中，抗-HCV的阳性率在10%一20%，而一般人口中的阳性率仅占2%~3%。因而HCV与肝硬化在病因上的联系已受到普遍重视。　　鉴于以上分析，同意主治医师建议的患者检查B超、血清肝纤维化指标，并需进一步检测血清HBVDNA及HCVRNA。　　（四）主任医师同意以上医师对该患者入院的初步诊断为“活动性肝硬化”。这里我们一起复习一下肝硬化的诊断思路：①患者有无肝硬化，对于代偿性肝硬化诊断较为困难，但对于血清AST>ALT，B超或CT发现肝脏表面不光滑、门静脉增宽、脾脏增厚；胃镜可见食道、胃底静脉曲张，通过这些资料进行综合分析一般可做出诊断。有的患者在临床和实验检查方面均无任何肝硬化的征象，而肝活检病理显示已有典型的肝硬化结节形成。也有个别患者已出现门脉高压症的表现，但肝活检未见到典型的肝硬化结节，这可能与病变不均一和肝活检取材过小有关。在这种情况下还应该考虑患者是否为非肝硬化性门脉高压（如先天性肝纤维化、布一查综合征等），尤其是病因不太明确的病例更应注意鉴别。②肝硬化为活动性和静止性：主要根据肝脏炎症情况进行分析。③有哪些并发症：肝硬化的诊断一旦确立，还应了解食道胃底静脉曲张、腹水、腹腔感染、肝肾综合征、肝性脑病等。④患者的肝功能储备能力如何？一般用Child-Pugh分级。肝硬化的病因大体可分为感染性、化学毒物性、自身免疫性、胆汁淤积性、遗传代谢性、淤血性等原因。为寻找肝硬化的病因建议做如下检查：B超、血清肝纤维化指标，针对感染性病因做血清HBVDNA及HCVRNA检测。针对自身免疫性病因检测自身抗体，针对遗传代谢性病因检测血浆铜蓝蛋白、24小时尿铜、血清铜、血清铁、铁蛋白、转铁蛋白饱和度、血清ai-抗胰蛋白酶，为除外药物性肝损害需追问用药史并建议做肝活组织检查以观察肝细胞炎症及纤维化程度及免疫组化检测HBsAg、HBcAgo　　三、第二次查厉　　（一）住院医师遵上级医师指示追问此患者无药物过敏史、近期及长期用药史。做各种检查，结果如下：HBVDNA(-)、HCVRNA(-)、类风湿因子(RF)阴性、抗核抗体(ANA)阴性、抗平滑肌抗体(SMA)阴性、抗线粒体M2阴性、抗肝肾微粒体抗体(LKM-l)阳性、抗肝细胞溶质抗体(LC-I)阴性、血清铜蓝蛋白正常、K-F环阴性、血清aI-AT测定及al-AT表型分析未检测、肝活组织检查提示主要病变位于汇管区，部分汇管区明显扩大，且均见不到正常小叶间胆管，局部代之以多个增生的分支状细胆管，细胞呈长或梭形，无明显管腔，少数含胆栓。周围间质有纤维化，炎症轻，汇管区周边时见细胆管性界面炎，局部少数炎细胞浸润，网织染色汇管区及汇管周围纤维化致汇管区相连处见纤维间隔形成。D-PAS染色增生细胆管间较多阳性细胞。肝实质破坏相对较轻，肝细胞内未见明显淤胆，窦细胞反应增生。免疫组化HBsAg(-)、HBcAg(-)病理诊断：肝内胆管损伤，伴胆管阻塞，纤维化S20B超提示肝脏大小正常，肝表面光滑，肝实质回声均匀，肝内结构显示清晰。胆囊形态大小正常，壁光滑，腔内未见异常回声。脾厚54mm，肋下45mm。门脉主干直径12mm。胃镜检查提示：食道静脉曲张（轻度）o患者入院后行保肝、降酶及退黄等对症治疗。无明显不适主诉，精神、食欲均好。入院1月时ALT75.6U/L、AST86U/L、YGT259.OU/L、AIP559.9U/L、ALB35.5g/L、A／G1.O，TBIL81.3umol/L、DBIL50.8umol/L、IBIL30.5umol/LoWBC2.63109/L、中性粒细胞计数1.49109/L、PLT56x109/L、RBC3.91012/L。　　根据以上情况总结如下：　　(l)患者入院后经保肝、降酶及退黄等对症治疗后ALT、AST有所下降，，黄疸明显消退，^yGT及ALP虽也消退但仍明显高于正常。　　(2)仍存在全血细胞减少。　　(3)HBVDNA、HCVRNA阴性。　　(4)自身免疫抗体阴性。　　(5)可检测的遗传代谢性病因阴性。　　(6)免疫组化检测HBsAg,HBcAg阴性。　　(7)胃镜检查提示：食道静脉曲张（轻度）。　　(8)病理诊断：肝内胆管损伤，伴胆管阻塞，纤维化S2。考虑自身免疫性肝病。遗传代谢性疾病无依据。从入院后的观察及B超和病理改变还可看出此患者肝细胞炎症较轻而主要表现在胆管的损伤。此外建议进一步检查全血细胞减少的原因。　　（三）副主任医师主治医师已提到患者经PCR方法检测血清中HBVDNA及HCVRNA阴性，免疫组化检测肝组织中HBsAg、HBcAg阴性，可基本排除HBV或HCV感染。根据患者检查结果的食道静脉曲张（轻度），脾大伴有脾功能亢进（血红细胞、白细胞、血小板降低）以及病史中曾出现腹水可诊断为门脉高压症。主治医师的一点总结很值得注意，即“从入院后的观察及B超和病理改变可以看出此患者肝细胞炎症较轻而主要表现在胆管的损伤”o对进一步的鉴别诊断可能有二定的意义。·同意主治医师的意见做骨穿排除骨髓造血功能障碍所致的全血细胞减少。建议做腹部CT及腹部血管造影。　　（四）主任医师副主任医师已提到患者经PCR方法检测血清中HBVDNA及HCVRNA阴性，免疫组化检测肝组织中HBsAg、HBcAg阴性，可基本排除HBV或HCV感染。有一点我们应该了解，即共价闭合环状DNA(cccDNA)的问题。cccDNA是乙肝病毒前基因组RNA**的原始合成模板，是乙盱病毒持续感染的关键因素，也是乙肝病毒**的“发动机”，虽然其含量较少，每个肝细胞内只有约5~50个拷贝，但对于乙肝病毒的**以及感染状态的建立具有十分重要的意义。HBVcccDNA是乙肝病毒**最特异的指标，其灵敏性和准确性都要超过目前常用的HBVDNA检测。临床和实验发现二些乙肝病人血液检测HBVDNA已经呈阴性，但病情并未见缓解，患者病毒**并未停止，原因在于HBV'cccDNA仍存在要想真正了解病毒**情况、传染性等最为权威的指标应该是HBVcccDNAo乙肝治疗只有清除了细胞内的HBVcccDNA，才能彻底消除乙肝患者病毒携带状态。此患者如有机会，可检测HBVcccDNA.　　自身免疫性肝病分为自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬化(PBC)、原发性硬化性胆管炎(PSC)。此患者实验室检查TBIL增高以DBIL为主，rGT、ALP增高较ALT、AST明显。B超提示肝脏大小正常，肝表面光滑，肝实质回声均匀，肝内结构显示清晰6病理表现肝实质破坏相对较轻，肝内胆管损伤，伴胆管阻塞。再加自身抗体检测阴性基本可排除自身免疫性肝炎而考虑胆管的病变可能性大。在这里应注意的是PBC特征性抗体为AMA．而AMA存在9个亚型，与PBC密切相关的是M2、M4、M8、M9，其中M2对PBC的诊断最特异性。文献报道AMA检测方法包括间接免疫荧光法、免疫印迹法及EUSA法，其诊断PBC特异性和敏感性均达到90%~950-/0，而M2对PBC的敏感性和特异性均超过95%，M4与PBC的病情活动有关，M9反应PBC早期095%PBC患者M2阳性。上海第二军医大学附属长征医院姚定康等研究结果AMA对PBC诊断的敏感性为96.1%，特异性为94.5%；M2对PBC诊断的敏感性为94.9%，特异性为100%。国外有一项小样本研究，长期（10年）随访了无症状AMA.阳·叠壁-但ALP正常PBC患者（29例），结果24例最终都出现了胆汁淤积的生化改变，22例出现症状。日本学者曾对一公司1145人常规体检行AMA检测，结果发现4人AMA阳性，这4人均为40岁以上女性，且M2均阳性，其中2人行肝穿术证实为PBCo因此对临床无任何症状的病例，如AMA高滴度阳性或M2阳性，不论其生化表现如何，均需怀疑PBC的可能。另外，对临床上高度怀疑PBC(ALP及rGT显著升高而无肝外胆道梗阻证据)而AMA阴性者，则需病理检查予以证实oPBC的组织病理学特点为进行性、非化脓性、破坏性胆管炎。其病理改变可分为汇管区炎症期、汇管区周围炎症期、纤维化期及肝硬化期。根据此患者的肝脏病理改变不符合PBC。故实验室及病理均不支持PBC的诊断。　　四、第三次查厉　　（一）住院医师遵各位上级医师嘱做各项检查结果如下：自身抗体复查阴性。肝、脾CT增强及动脉、门脉造影(CTA、CTAP)显示①肝左叶外侧段及尾叶增大，脾大，贲门、胃底及脾门区静脉曲张；门静脉周围水肿，肝门区多发小淋巴结，不除外肝炎及早期肝硬化改变。②CTA及CTAP检查未见碗切异常走向。再次行肝穿取肝活组织检测cccDNA定性试验（一）。骨髓细胞学检查结果显示三系增生，粒红系病态造血，原早幼粒易见。骨髓活检结果显示骨髓部分区域增生较低下，部分区域增生较活跃，粒红比例减小，粒系以中幼以下阶段为主。原早阶段细胞增多，散在及成簇分布。红系以中晚红为主。巨核细胞不少。分叶核为主。部分胞体少，分叶少。铁染色（一）。　　患者在住院期间行保肝、降酶治疗并为退黄静脉输注思美泰及口服熊去氧胆酸。精神、食欲好，无任何不适主诉。肉眼可见黄疸消退，住院2月时ALT95.2U/L、ALB33.9g/L、TBIL67.9tjmol/Lo患者家属因经济问题要求自动出院，做一般保肝治疗。出院继续口服熊去氧胆酸及保肝、降酶治疗。　　（二）主治医师总结进一步的检查结果：①自身抗体复查阴性；②pANCA阴性；③肝、脾CT增强及动脉、门脉造影(CTA、CTAP)无特殊提示；④cccDNA定性试验（一）；⑤根据骨髓细胞学及活检，血液科医师会诊排除血液科疾病。分析以上结果可排除自身免疫性肝炎、肝脏血管性疾病、HBV感染及血液科疾病。患者的诊断问题请上级医师给予分析。　　（三）主任医师PSC是一种进行性疾病，可寻致肝内外大胆管的破坏，引起胆汁淤积、肝纤维化和肝硬化。与PSC最相关的自身抗体是pANCA，存在于85%以上的PSC病例，但也能存在于5%以上的PBC患者和大多数AIH患者。PSC的诊断主要依赖独特的胆管影像学改变，表现为肝内外胆管受累。然而，影像学不能鉴别原发和继发的PSC。而且，PSC病例中有5%仅影响小的肝内胆管。纤维性闭塞性胆管炎是PSC的组织学特征。然而，来自肝切除的标本的证据表明，该病变的大多数仅限于中等大小的胆管，常不存在于肝穿刺***组织检查标本中。在60例已确诊PSC的患者中仅12%的肝组织标本呈现纤维性闭塞性胆管炎表现。鉴于此建议患者查pANCA及ERCP或MR-CPo五、治疗结局及随访遵嘱查pANCA(-)；MR-CP印象为①脾大；②门静脉宽，请随诊。　　患者在住院期间行保肝、降酶治疗并为退黄静脉输注食欲好，无任何不适主诉。肉眼可见黄疽消退，住院2个月时ALT95.2U/L、ALB33.9g/L、TBIL67.9lnnol/Lo患者家属因经济问题要求自动出院，做一般保肝治疗。患者出院后仍精神、食欲好，无任何不适主诉。出院9个月复查ALT236.7U/L、AST221U/L、rGT467U/L、ALP1158.5U/L、ALB41.3g/L、A/C1.2、TBIL77.3umol/L、DBIL36.6umol/L、IBIL40.7umol/L、CHE4328.7U/L、TBA28.9umol/L;WBC2.4510／L、中性粒细胞计数1.67×109/L、PLT44×109/L、RBC4.07×1012/L;B超：①脾肿大；②腹水微量。出院11个月复查ALT116.8U/L、AST208U/L、TGT75U/L、AIP328.9U/L、ALB39.2g/L、TBIL164.8umol/L、DBIL106．8umol/L、IBIL58umol/L;B超脾大，厚56mm，肋下平脐，腹水。出院1年1个月复查ALT165U/L、AST235U/L、rGT283U/L、ALP60IU/L、ALB34.6g/L、Tl3IL44.3umol/L、DBIL27.5umol/L、IBIL16.8umol/L;WBCl.74×10/L、中性粒细胞计数I.I×10／L、PLT36×109/L、RBCl.92×1012/L。建议患者做ERCP及骨髓穿刺，患者家长拒绝。现已出院1年5个月，仍无不适主诉，肝功能波动。目前未做任何检查和治疗。将此患者病历材料请教一些专家，尚无准确诊断，在动态观察中。
【讨论】 　　此患者为一黄疸原因待查病例，经多方面检查仍无明确诊断，在密切随访中。在诊治过程中学习了黄疸的鉴别诊断及对典型及不典型检查结果的分析。

现病史

【家族史】 其父及弟均曾出现过轻度眼黄，服中药后均好转，无明确诊断。否认肝病及遗传病家族史。
【处理】 　　二、第一次查屠　　（一）住院医师介绍病历如以上。　　此病例特点：①男性、青年人、生活在天津郊区。未去过外地。②慢性隐匿起病，病程较长，消化道症状不明显，尿黄、眼黄近期有进展。并有间断鼻出血。③间断性的肝功能轻度异常。④长期以来未经规范诊治。⑤其父与弟曾出现过轻度眼黄但未经诊治。⑥无明显肝病及遗传病家族史。⑦入院查体：皮肤、巩膜重度黄染，左上肢可见l枚蜘蛛痣一心、肺未闻及异常，腹软，肝肋下未及，脾肋下4cm，质中等，无触痛，未见肝脏，腹部无移动性浊音，双下肢无水肿。⑧入院化验：ALT、AST中等度升高；梗阻酶ALT、AST升高显著；直、间接胆红素均升高，以直接胆红素升高更明显；白细胞及中性粒细胞计数明显低于正常值；血小板明显下降；红细胞计数低于正常值；甲、乙、丙、丁、戊肝抗体及EBV、CMV病毒抗体均阴性oPT及PTA正常。　　（三）主治医师根据患者隐匿起病，较长时间的肝功能异常，近日黄疸加深，出现腹水微量，可见蜘蛛痣，脾大，白细胞、血小板低等特点考虑诊断为活动性肝硬化。需进一步检查肝纤维化指标和B型超声。此患者曾做甲、乙、丙、丁、戊肝炎病毒抗体及EBV、CMV病毒抗体均阴性。什么原因引起的肝硬化需进一步检查。　　（三）副主任医师肝硬化的病因很多，常见病因为感染性、化学毒物性、自身免疫性、胆汁淤积性、遗传代谢性、淤血性及其他病因。在我国，由病毒性肝炎引起的肝硬化居于首位，有报道占肝硬化的68%o此患者近日做甲、乙、丙、丁、戊肝抗体及EBV、CMV病毒抗体均阴性。我国的资料表明，肝硬化患者中HBsAg阳性率40.0%~85.40-/00有人用敏感的检测方法包括PCR法研究肝硬化患者的HBV感染率为93.2%，说明乙肝与肝硬化有发病学上的联系。还有人观察到肝硬化肝组织中的HBsAg，不论患者血清乙肝标志物阳性与否，肝组织中的HBsAg阳性率都在66%一77.6%，说明即使血清HBsAg阴性，也不能排除肝硬化患者有HBV感染。此外，我国大陆、中国香港及中国**，在HBsAg阴性的肝硬化患者中，抗-HCV的阳性率在10%一20%，而一般人口中的阳性率仅占2%~3%。因而HCV与肝硬化在病因上的联系已受到普遍重视。　　鉴于以上分析，同意主治医师建议的患者检查B超、血清肝纤维化指标，并需进一步检测血清HBVDNA及HCVRNA。　　（四）主任医师同意以上医师对该患者入院的初步诊断为“活动性肝硬化”。这里我们一起复习一下肝硬化的诊断思路：①患者有无肝硬化，对于代偿性肝硬化诊断较为困难，但对于血清AST>ALT，B超或CT发现肝脏表面不光滑、门静脉增宽、脾脏增厚；胃镜可见食道、胃底静脉曲张，通过这些资料进行综合分析一般可做出诊断。有的患者在临床和实验检查方面均无任何肝硬化的征象，而肝活检病理显示已有典型的肝硬化结节形成。也有个别患者已出现门脉高压症的表现，但肝活检未见到典型的肝硬化结节，这可能与病变不均一和肝活检取材过小有关。在这种情况下还应该考虑患者是否为非肝硬化性门脉高压（如先天性肝纤维化、布一查综合征等），尤其是病因不太明确的病例更应注意鉴别。②肝硬化为活动性和静止性：主要根据肝脏炎症情况进行分析。③有哪些并发症：肝硬化的诊断一旦确立，还应了解食道胃底静脉曲张、腹水、腹腔感染、肝肾综合征、肝性脑病等。④患者的肝功能储备能力如何？一般用Child-Pugh分级。肝硬化的病因大体可分为感染性、化学毒物性、自身免疫性、胆汁淤积性、遗传代谢性、淤血性等原因。为寻找肝硬化的病因建议做如下检查：B超、血清肝纤维化指标，针对感染性病因做血清HBVDNA及HCVRNA检测。针对自身免疫性病因检测自身抗体，针对遗传代谢性病因检测血浆铜蓝蛋白、24小时尿铜、血清铜、血清铁、铁蛋白、转铁蛋白饱和度、血清ai-抗胰蛋白酶，为除外药物性肝损害需追问用药史并建议做肝活组织检查以观察肝细胞炎症及纤维化程度及免疫组化检测HBsAg、HBcAgo　　三、第二次查厉　　（一）住院医师遵上级医师指示追问此患者无药物过敏史、近期及长期用药史。做各种检查，结果如下：HBVDNA(-)、HCVRNA(-)、类风湿因子(RF)阴性、抗核抗体(ANA)阴性、抗平滑肌抗体(SMA)阴性、抗线粒体M2阴性、抗肝肾微粒体抗体(LKM-l)阳性、抗肝细胞溶质抗体(LC-I)阴性、血清铜蓝蛋白正常、K-F环阴性、血清aI-AT测定及al-AT表型分析未检测、肝活组织检查提示主要病变位于汇管区，部分汇管区明显扩大，且均见不到正常小叶间胆管，局部代之以多个增生的分支状细胆管，细胞呈长或梭形，无明显管腔，少数含胆栓。周围间质有纤维化，炎症轻，汇管区周边时见细胆管性界面炎，局部少数炎细胞浸润，网织染色汇管区及汇管周围纤维化致汇管区相连处见纤维间隔形成。D-PAS染色增生细胆管间较多阳性细胞。肝实质破坏相对较轻，肝细胞内未见明显淤胆，窦细胞反应增生。免疫组化HBsAg(-)、HBcAg(-)病理诊断：肝内胆管损伤，伴胆管阻塞，纤维化S20B超提示肝脏大小正常，肝表面光滑，肝实质回声均匀，肝内结构显示清晰。胆囊形态大小正常，壁光滑，腔内未见异常回声。脾厚54mm，肋下45mm。门脉主干直径12mm。胃镜检查提示：食道静脉曲张（轻度）o患者入院后行保肝、降酶及退黄等对症治疗。无明显不适主诉，精神、食欲均好。入院1月时ALT75.6U/L、AST86U/L、YGT259.OU/L、AIP559.9U/L、ALB35.5g/L、A／G1.O，TBIL81.3umol/L、DBIL50.8umol/L、IBIL30.5umol/LoWBC2.63109/L、中性粒细胞计数1.49109/L、PLT56x109/L、RBC3.91012/L。　　根据以上情况总结如下：　　(l)患者入院后经保肝、降酶及退黄等对症治疗后ALT、AST有所下降，，黄疸明显消退，^yGT及ALP虽也消退但仍明显高于正常。　　(2)仍存在全血细胞减少。　　(3)HBVDNA、HCVRNA阴性。　　(4)自身免疫抗体阴性。　　(5)可检测的遗传代谢性病因阴性。　　(6)免疫组化检测HBsAg,HBcAg阴性。　　(7)胃镜检查提示：食道静脉曲张（轻度）。　　(8)病理诊断：肝内胆管损伤，伴胆管阻塞，纤维化S2。考虑自身免疫性肝病。遗传代谢性疾病无依据。从入院后的观察及B超和病理改变还可看出此患者肝细胞炎症较轻而主要表现在胆管的损伤。此外建议进一步检查全血细胞减少的原因。　　（三）副主任医师主治医师已提到患者经PCR方法检测血清中HBVDNA及HCVRNA阴性，免疫组化检测肝组织中HBsAg、HBcAg阴性，可基本排除HBV或HCV感染。根据患者检查结果的食道静脉曲张（轻度），脾大伴有脾功能亢进（血红细胞、白细胞、血小板降低）以及病史中曾出现腹水可诊断为门脉高压症。主治医师的一点总结很值得注意，即“从入院后的观察及B超和病理改变可以看出此患者肝细胞炎症较轻而主要表现在胆管的损伤”o对进一步的鉴别诊断可能有二定的意义。·同意主治医师的意见做骨穿排除骨髓造血功能障碍所致的全血细胞减少。建议做腹部CT及腹部血管造影。　　（四）主任医师副主任医师已提到患者经PCR方法检测血清中HBVDNA及HCVRNA阴性，免疫组化检测肝组织中HBsAg、HBcAg阴性，可基本排除HBV或HCV感染。有一点我们应该了解，即共价闭合环状DNA(cccDNA)的问题。cccDNA是乙肝病毒前基因组RNA**的原始合成模板，是乙盱病毒持续感染的关键因素，也是乙肝病毒**的“发动机”，虽然其含量较少，每个肝细胞内只有约5~50个拷贝，但对于乙肝病毒的**以及感染状态的建立具有十分重要的意义。HBVcccDNA是乙肝病毒**最特异的指标，其灵敏性和准确性都要超过目前常用的HBVDNA检测。临床和实验发现二些乙肝病人血液检测HBVDNA已经呈阴性，但病情并未见缓解，患者病毒**并未停止，原因在于HBV'cccDNA仍存在要想真正了解病毒**情况、传染性等最为权威的指标应该是HBVcccDNAo乙肝治疗只有清除了细胞内的HBVcccDNA，才能彻底消除乙肝患者病毒携带状态。此患者如有机会，可检测HBVcccDNA.　　自身免疫性肝病分为自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬化(PBC)、原发性硬化性胆管炎(PSC)。此患者实验室检查TBIL增高以DBIL为主，rGT、ALP增高较ALT、AST明显。B超提示肝脏大小正常，肝表面光滑，肝实质回声均匀，肝内结构显示清晰6病理表现肝实质破坏相对较轻，肝内胆管损伤，伴胆管阻塞。再加自身抗体检测阴性基本可排除自身免疫性肝炎而考虑胆管的病变可能性大。在这里应注意的是PBC特征性抗体为AMA．而AMA存在9个亚型，与PBC密切相关的是M2、M4、M8、M9，其中M2对PBC的诊断最特异性。文献报道AMA检测方法包括间接免疫荧光法、免疫印迹法及EUSA法，其诊断PBC特异性和敏感性均达到90%~950-/0，而M2对PBC的敏感性和特异性均超过95%，M4与PBC的病情活动有关，M9反应PBC早期095%PBC患者M2阳性。上海第二军医大学附属长征医院姚定康等研究结果AMA对PBC诊断的敏感性为96.1%，特异性为94.5%；M2对PBC诊断的敏感性为94.9%，特异性为100%。国外有一项小样本研究，长期（10年）随访了无症状AMA.阳·叠壁-但ALP正常PBC患者（29例），结果24例最终都出现了胆汁淤积的生化改变，22例出现症状。日本学者曾对一公司1145人常规体检行AMA检测，结果发现4人AMA阳性，这4人均为40岁以上女性，且M2均阳性，其中2人行肝穿术证实为PBCo因此对临床无任何症状的病例，如AMA高滴度阳性或M2阳性，不论其生化表现如何，均需怀疑PBC的可能。另外，对临床上高度怀疑PBC(ALP及rGT显著升高而无肝外胆道梗阻证据)而AMA阴性者，则需病理检查予以证实oPBC的组织病理学特点为进行性、非化脓性、破坏性胆管炎。其病理改变可分为汇管区炎症期、汇管区周围炎症期、纤维化期及肝硬化期。根据此患者的肝脏病理改变不符合PBC。故实验室及病理均不支持PBC的诊断。　　四、第三次查厉　　（一）住院医师遵各位上级医师嘱做各项检查结果如下：自身抗体复查阴性。肝、脾CT增强及动脉、门脉造影(CTA、CTAP)显示①肝左叶外侧段及尾叶增大，脾大，贲门、胃底及脾门区静脉曲张；门静脉周围水肿，肝门区多发小淋巴结，不除外肝炎及早期肝硬化改变。②CTA及CTAP检查未见碗切异常走向。再次行肝穿取肝活组织检测cccDNA定性试验（一）。骨髓细胞学检查结果显示三系增生，粒红系病态造血，原早幼粒易见。骨髓活检结果显示骨髓部分区域增生较低下，部分区域增生较活跃，粒红比例减小，粒系以中幼以下阶段为主。原早阶段细胞增多，散在及成簇分布。红系以中晚红为主。巨核细胞不少。分叶核为主。部分胞体少，分叶少。铁染色（一）。　　患者在住院期间行保肝、降酶治疗并为退黄静脉输注思美泰及口服熊去氧胆酸。精神、食欲好，无任何不适主诉。肉眼可见黄疸消退，住院2月时ALT95.2U/L、ALB33.9g/L、TBIL67.9tjmol/Lo患者家属因经济问题要求自动出院，做一般保肝治疗。出院继续口服熊去氧胆酸及保肝、降酶治疗。　　（二）主治医师总结进一步的检查结果：①自身抗体复查阴性；②pANCA阴性；③肝、脾CT增强及动脉、门脉造影(CTA、CTAP)无特殊提示；④cccDNA定性试验（一）；⑤根据骨髓细胞学及活检，血液科医师会诊排除血液科疾病。分析以上结果可排除自身免疫性肝炎、肝脏血管性疾病、HBV感染及血液科疾病。患者的诊断问题请上级医师给予分析。　　（三）主任医师PSC是一种进行性疾病，可寻致肝内外大胆管的破坏，引起胆汁淤积、肝纤维化和肝硬化。与PSC最相关的自身抗体是pANCA，存在于85%以上的PSC病例，但也能存在于5%以上的PBC患者和大多数AIH患者。PSC的诊断主要依赖独特的胆管影像学改变，表现为肝内外胆管受累。然而，影像学不能鉴别原发和继发的PSC。而且，PSC病例中有5%仅影响小的肝内胆管。纤维性闭塞性胆管炎是PSC的组织学特征。然而，来自肝切除的标本的证据表明，该病变的大多数仅限于中等大小的胆管，常不存在于肝穿刺***组织检查标本中。在60例已确诊PSC的患者中仅12%的肝组织标本呈现纤维性闭塞性胆管炎表现。鉴于此建议患者查pANCA及ERCP或MR-CPo五、治疗结局及随访遵嘱查pANCA(-)；MR-CP印象为①脾大；②门静脉宽，请随诊。　　患者在住院期间行保肝、降酶治疗并为退黄静脉输注食欲好，无任何不适主诉。肉眼可见黄疽消退，住院2个月时ALT95.2U/L、ALB33.9g/L、TBIL67.9lnnol/Lo患者家属因经济问题要求自动出院，做一般保肝治疗。患者出院后仍精神、食欲好，无任何不适主诉。出院9个月复查ALT236.7U/L、AST221U/L、rGT467U/L、ALP1158.5U/L、ALB41.3g/L、A/C1.2、TBIL77.3umol/L、DBIL36.6umol/L、IBIL40.7umol/L、CHE4328.7U/L、TBA28.9umol/L;WBC2.4510／L、中性粒细胞计数1.67×109/L、PLT44×109/L、RBC4.07×1012/L;B超：①脾肿大；②腹水微量。出院11个月复查ALT116.8U/L、AST208U/L、TGT75U/L、AIP328.9U/L、ALB39.2g/L、TBIL164.8umol/L、DBIL106．8umol/L、IBIL58umol/L;B超脾大，厚56mm，肋下平脐，腹水。出院1年1个月复查ALT165U/L、AST235U/L、rGT283U/L、ALP60IU/L、ALB34.6g/L、Tl3IL44.3umol/L、DBIL27.5umol/L、IBIL16.8umol/L;WBCl.74×10/L、中性粒细胞计数I.I×10／L、PLT36×109/L、RBCl.92×1012/L。建议患者做ERCP及骨髓穿刺，患者家长拒绝。现已出院1年5个月，仍无不适主诉，肝功能波动。目前未做任何检查和治疗。将此患者病历材料请教一些专家，尚无准确诊断，在动态观察中。
【讨论】 　　此患者为一黄疸原因待查病例，经多方面检查仍无明确诊断，在密切随访中。在诊治过程中学习了黄疸的鉴别诊断及对典型及不典型检查结果的分析。

【家族史】 其父及弟均曾出现过轻度眼黄，服中药后均好转，无明确诊断。否认肝病及遗传病家族史。
【处理】 　　二、第一次查屠　　（一）住院医师介绍病历如以上。　　此病例特点：①男性、青年人、生活在天津郊区。未去过外地。②慢性隐匿起病，病程较长，消化道症状不明显，尿黄、眼黄近期有进展。并有间断鼻出血。③间断性的肝功能轻度异常。④长期以来未经规范诊治。⑤其父与弟曾出现过轻度眼黄但未经诊治。⑥无明显肝病及遗传病家族史。⑦入院查体：皮肤、巩膜重度黄染，左上肢可见l枚蜘蛛痣一心、肺未闻及异常，腹软，肝肋下未及，脾肋下4cm，质中等，无触痛，未见肝脏，腹部无移动性浊音，双下肢无水肿。⑧入院化验：ALT、AST中等度升高；梗阻酶ALT、AST升高显著；直、间接胆红素均升高，以直接胆红素升高更明显；白细胞及中性粒细胞计数明显低于正常值；血小板明显下降；红细胞计数低于正常值；甲、乙、丙、丁、戊肝抗体及EBV、CMV病毒抗体均阴性oPT及PTA正常。　　（三）主治医师根据患者隐匿起病，较长时间的肝功能异常，近日黄疸加深，出现腹水微量，可见蜘蛛痣，脾大，白细胞、血小板低等特点考虑诊断为活动性肝硬化。需进一步检查肝纤维化指标和B型超声。此患者曾做甲、乙、丙、丁、戊肝炎病毒抗体及EBV、CMV病毒抗体均阴性。什么原因引起的肝硬化需进一步检查。　　（三）副主任医师肝硬化的病因很多，常见病因为感染性、化学毒物性、自身免疫性、胆汁淤积性、遗传代谢性、淤血性及其他病因。在我国，由病毒性肝炎引起的肝硬化居于首位，有报道占肝硬化的68%o此患者近日做甲、乙、丙、丁、戊肝抗体及EBV、CMV病毒抗体均阴性。我国的资料表明，肝硬化患者中HBsAg阳性率40.0%~85.40-/00有人用敏感的检测方法包括PCR法研究肝硬化患者的HBV感染率为93.2%，说明乙肝与肝硬化有发病学上的联系。还有人观察到肝硬化肝组织中的HBsAg，不论患者血清乙肝标志物阳性与否，肝组织中的HBsAg阳性率都在66%一77.6%，说明即使血清HBsAg阴性，也不能排除肝硬化患者有HBV感染。此外，我国大陆、中国香港及中国**，在HBsAg阴性的肝硬化患者中，抗-HCV的阳性率在10%一20%，而一般人口中的阳性率仅占2%~3%。因而HCV与肝硬化在病因上的联系已受到普遍重视。　　鉴于以上分析，同意主治医师建议的患者检查B超、血清肝纤维化指标，并需进一步检测血清HBVDNA及HCVRNA。　　（四）主任医师同意以上医师对该患者入院的初步诊断为“活动性肝硬化”。这里我们一起复习一下肝硬化的诊断思路：①患者有无肝硬化，对于代偿性肝硬化诊断较为困难，但对于血清AST>ALT，B超或CT发现肝脏表面不光滑、门静脉增宽、脾脏增厚；胃镜可见食道、胃底静脉曲张，通过这些资料进行综合分析一般可做出诊断。有的患者在临床和实验检查方面均无任何肝硬化的征象，而肝活检病理显示已有典型的肝硬化结节形成。也有个别患者已出现门脉高压症的表现，但肝活检未见到典型的肝硬化结节，这可能与病变不均一和肝活检取材过小有关。在这种情况下还应该考虑患者是否为非肝硬化性门脉高压（如先天性肝纤维化、布一查综合征等），尤其是病因不太明确的病例更应注意鉴别。②肝硬化为活动性和静止性：主要根据肝脏炎症情况进行分析。③有哪些并发症：肝硬化的诊断一旦确立，还应了解食道胃底静脉曲张、腹水、腹腔感染、肝肾综合征、肝性脑病等。④患者的肝功能储备能力如何？一般用Child-Pugh分级。肝硬化的病因大体可分为感染性、化学毒物性、自身免疫性、胆汁淤积性、遗传代谢性、淤血性等原因。为寻找肝硬化的病因建议做如下检查：B超、血清肝纤维化指标，针对感染性病因做血清HBVDNA及HCVRNA检测。针对自身免疫性病因检测自身抗体，针对遗传代谢性病因检测血浆铜蓝蛋白、24小时尿铜、血清铜、血清铁、铁蛋白、转铁蛋白饱和度、血清ai-抗胰蛋白酶，为除外药物性肝损害需追问用药史并建议做肝活组织检查以观察肝细胞炎症及纤维化程度及免疫组化检测HBsAg、HBcAgo　　三、第二次查厉　　（一）住院医师遵上级医师指示追问此患者无药物过敏史、近期及长期用药史。做各种检查，结果如下：HBVDNA(-)、HCVRNA(-)、类风湿因子(RF)阴性、抗核抗体(ANA)阴性、抗平滑肌抗体(SMA)阴性、抗线粒体M2阴性、抗肝肾微粒体抗体(LKM-l)阳性、抗肝细胞溶质抗体(LC-I)阴性、血清铜蓝蛋白正常、K-F环阴性、血清aI-AT测定及al-AT表型分析未检测、肝活组织检查提示主要病变位于汇管区，部分汇管区明显扩大，且均见不到正常小叶间胆管，局部代之以多个增生的分支状细胆管，细胞呈长或梭形，无明显管腔，少数含胆栓。周围间质有纤维化，炎症轻，汇管区周边时见细胆管性界面炎，局部少数炎细胞浸润，网织染色汇管区及汇管周围纤维化致汇管区相连处见纤维间隔形成。D-PAS染色增生细胆管间较多阳性细胞。肝实质破坏相对较轻，肝细胞内未见明显淤胆，窦细胞反应增生。免疫组化HBsAg(-)、HBcAg(-)病理诊断：肝内胆管损伤，伴胆管阻塞，纤维化S20B超提示肝脏大小正常，肝表面光滑，肝实质回声均匀，肝内结构显示清晰。胆囊形态大小正常，壁光滑，腔内未见异常回声。脾厚54mm，肋下45mm。门脉主干直径12mm。胃镜检查提示：食道静脉曲张（轻度）o患者入院后行保肝、降酶及退黄等对症治疗。无明显不适主诉，精神、食欲均好。入院1月时ALT75.6U/L、AST86U/L、YGT259.OU/L、AIP559.9U/L、ALB35.5g/L、A／G1.O，TBIL81.3umol/L、DBIL50.8umol/L、IBIL30.5umol/LoWBC2.63109/L、中性粒细胞计数1.49109/L、PLT56x109/L、RBC3.91012/L。　　根据以上情况总结如下：　　(l)患者入院后经保肝、降酶及退黄等对症治疗后ALT、AST有所下降，，黄疸明显消退，^yGT及ALP虽也消退但仍明显高于正常。　　(2)仍存在全血细胞减少。　　(3)HBVDNA、HCVRNA阴性。　　(4)自身免疫抗体阴性。　　(5)可检测的遗传代谢性病因阴性。　　(6)免疫组化检测HBsAg,HBcAg阴性。　　(7)胃镜检查提示：食道静脉曲张（轻度）。　　(8)病理诊断：肝内胆管损伤，伴胆管阻塞，纤维化S2。考虑自身免疫性肝病。遗传代谢性疾病无依据。从入院后的观察及B超和病理改变还可看出此患者肝细胞炎症较轻而主要表现在胆管的损伤。此外建议进一步检查全血细胞减少的原因。　　（三）副主任医师主治医师已提到患者经PCR方法检测血清中HBVDNA及HCVRNA阴性，免疫组化检测肝组织中HBsAg、HBcAg阴性，可基本排除HBV或HCV感染。根据患者检查结果的食道静脉曲张（轻度），脾大伴有脾功能亢进（血红细胞、白细胞、血小板降低）以及病史中曾出现腹水可诊断为门脉高压症。主治医师的一点总结很值得注意，即“从入院后的观察及B超和病理改变可以看出此患者肝细胞炎症较轻而主要表现在胆管的损伤”o对进一步的鉴别诊断可能有二定的意义。·同意主治医师的意见做骨穿排除骨髓造血功能障碍所致的全血细胞减少。建议做腹部CT及腹部血管造影。　　（四）主任医师副主任医师已提到患者经PCR方法检测血清中HBVDNA及HCVRNA阴性，免疫组化检测肝组织中HBsAg、HBcAg阴性，可基本排除HBV或HCV感染。有一点我们应该了解，即共价闭合环状DNA(cccDNA)的问题。cccDNA是乙肝病毒前基因组RNA**的原始合成模板，是乙盱病毒持续感染的关键因素，也是乙肝病毒**的“发动机”，虽然其含量较少，每个肝细胞内只有约5~50个拷贝，但对于乙肝病毒的**以及感染状态的建立具有十分重要的意义。HBVcccDNA是乙肝病毒**最特异的指标，其灵敏性和准确性都要超过目前常用的HBVDNA检测。临床和实验发现二些乙肝病人血液检测HBVDNA已经呈阴性，但病情并未见缓解，患者病毒**并未停止，原因在于HBV'cccDNA仍存在要想真正了解病毒**情况、传染性等最为权威的指标应该是HBVcccDNAo乙肝治疗只有清除了细胞内的HBVcccDNA，才能彻底消除乙肝患者病毒携带状态。此患者如有机会，可检测HBVcccDNA.　　自身免疫性肝病分为自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬化(PBC)、原发性硬化性胆管炎(PSC)。此患者实验室检查TBIL增高以DBIL为主，rGT、ALP增高较ALT、AST明显。B超提示肝脏大小正常，肝表面光滑，肝实质回声均匀，肝内结构显示清晰6病理表现肝实质破坏相对较轻，肝内胆管损伤，伴胆管阻塞。再加自身抗体检测阴性基本可排除自身免疫性肝炎而考虑胆管的病变可能性大。在这里应注意的是PBC特征性抗体为AMA．而AMA存在9个亚型，与PBC密切相关的是M2、M4、M8、M9，其中M2对PBC的诊断最特异性。文献报道AMA检测方法包括间接免疫荧光法、免疫印迹法及EUSA法，其诊断PBC特异性和敏感性均达到90%~950-/0，而M2对PBC的敏感性和特异性均超过95%，M4与PBC的病情活动有关，M9反应PBC早期095%PBC患者M2阳性。上海第二军医大学附属长征医院姚定康等研究结果AMA对PBC诊断的敏感性为96.1%，特异性为94.5%；M2对PBC诊断的敏感性为94.9%，特异性为100%。国外有一项小样本研究，长期（10年）随访了无症状AMA.阳·叠壁-但ALP正常PBC患者（29例），结果24例最终都出现了胆汁淤积的生化改变，22例出现症状。日本学者曾对一公司1145人常规体检行AMA检测，结果发现4人AMA阳性，这4人均为40岁以上女性，且M2均阳性，其中2人行肝穿术证实为PBCo因此对临床无任何症状的病例，如AMA高滴度阳性或M2阳性，不论其生化表现如何，均需怀疑PBC的可能。另外，对临床上高度怀疑PBC(ALP及rGT显著升高而无肝外胆道梗阻证据)而AMA阴性者，则需病理检查予以证实oPBC的组织病理学特点为进行性、非化脓性、破坏性胆管炎。其病理改变可分为汇管区炎症期、汇管区周围炎症期、纤维化期及肝硬化期。根据此患者的肝脏病理改变不符合PBC。故实验室及病理均不支持PBC的诊断。　　四、第三次查厉　　（一）住院医师遵各位上级医师嘱做各项检查结果如下：自身抗体复查阴性。肝、脾CT增强及动脉、门脉造影(CTA、CTAP)显示①肝左叶外侧段及尾叶增大，脾大，贲门、胃底及脾门区静脉曲张；门静脉周围水肿，肝门区多发小淋巴结，不除外肝炎及早期肝硬化改变。②CTA及CTAP检查未见碗切异常走向。再次行肝穿取肝活组织检测cccDNA定性试验（一）。骨髓细胞学检查结果显示三系增生，粒红系病态造血，原早幼粒易见。骨髓活检结果显示骨髓部分区域增生较低下，部分区域增生较活跃，粒红比例减小，粒系以中幼以下阶段为主。原早阶段细胞增多，散在及成簇分布。红系以中晚红为主。巨核细胞不少。分叶核为主。部分胞体少，分叶少。铁染色（一）。　　患者在住院期间行保肝、降酶治疗并为退黄静脉输注思美泰及口服熊去氧胆酸。精神、食欲好，无任何不适主诉。肉眼可见黄疸消退，住院2月时ALT95.2U/L、ALB33.9g/L、TBIL67.9tjmol/Lo患者家属因经济问题要求自动出院，做一般保肝治疗。出院继续口服熊去氧胆酸及保肝、降酶治疗。　　（二）主治医师总结进一步的检查结果：①自身抗体复查阴性；②pANCA阴性；③肝、脾CT增强及动脉、门脉造影(CTA、CTAP)无特殊提示；④cccDNA定性试验（一）；⑤根据骨髓细胞学及活检，血液科医师会诊排除血液科疾病。分析以上结果可排除自身免疫性肝炎、肝脏血管性疾病、HBV感染及血液科疾病。患者的诊断问题请上级医师给予分析。　　（三）主任医师PSC是一种进行性疾病，可寻致肝内外大胆管的破坏，引起胆汁淤积、肝纤维化和肝硬化。与PSC最相关的自身抗体是pANCA，存在于85%以上的PSC病例，但也能存在于5%以上的PBC患者和大多数AIH患者。PSC的诊断主要依赖独特的胆管影像学改变，表现为肝内外胆管受累。然而，影像学不能鉴别原发和继发的PSC。而且，PSC病例中有5%仅影响小的肝内胆管。纤维性闭塞性胆管炎是PSC的组织学特征。然而，来自肝切除的标本的证据表明，该病变的大多数仅限于中等大小的胆管，常不存在于肝穿刺***组织检查标本中。在60例已确诊PSC的患者中仅12%的肝组织标本呈现纤维性闭塞性胆管炎表现。鉴于此建议患者查pANCA及ERCP或MR-CPo五、治疗结局及随访遵嘱查pANCA(-)；MR-CP印象为①脾大；②门静脉宽，请随诊。　　患者在住院期间行保肝、降酶治疗并为退黄静脉输注食欲好，无任何不适主诉。肉眼可见黄疽消退，住院2个月时ALT95.2U/L、ALB33.9g/L、TBIL67.9lnnol/Lo患者家属因经济问题要求自动出院，做一般保肝治疗。患者出院后仍精神、食欲好，无任何不适主诉。出院9个月复查ALT236.7U/L、AST221U/L、rGT467U/L、ALP1158.5U/L、ALB41.3g/L、A/C1.2、TBIL77.3umol/L、DBIL36.6umol/L、IBIL40.7umol/L、CHE4328.7U/L、TBA28.9umol/L;WBC2.4510／L、中性粒细胞计数1.67×109/L、PLT44×109/L、RBC4.07×1012/L;B超：①脾肿大；②腹水微量。出院11个月复查ALT116.8U/L、AST208U/L、TGT75U/L、AIP328.9U/L、ALB39.2g/L、TBIL164.8umol/L、DBIL106．8umol/L、IBIL58umol/L;B超脾大，厚56mm，肋下平脐，腹水。出院1年1个月复查ALT165U/L、AST235U/L、rGT283U/L、ALP60IU/L、ALB34.6g/L、Tl3IL44.3umol/L、DBIL27.5umol/L、IBIL16.8umol/L;WBCl.74×10/L、中性粒细胞计数I.I×10／L、PLT36×109/L、RBCl.92×1012/L。建议患者做ERCP及骨髓穿刺，患者家长拒绝。现已出院1年5个月，仍无不适主诉，肝功能波动。目前未做任何检查和治疗。将此患者病历材料请教一些专家，尚无准确诊断，在动态观察中。
【讨论】 　　此患者为一黄疸原因待查病例，经多方面检查仍无明确诊断，在密切随访中。在诊治过程中学习了黄疸的鉴别诊断及对典型及不典型检查结果的分析。