主诉

　　患者男，59岁，
　　患者女，87岁。
因多关节痛8年，加重2个月入院。　　
因多关节肿痛4年，皮下硬性结节1年入院。　　

既往史

8年前，患者突发右第一跖趾关节红肿热痛，后逐渐累及左第一跖趾关节、双踝、双膝、双腕关节，间歇期无不适。外院查尿酸增高，血沉波动在94～122mm/h，关节穿刺液可见痛风结晶，诊断为痛风石性痛风。　　4年前，患者再发多关节疼痛，使用秋水仙碱及非类固醇类抗炎药（NSAID）效果不佳，予以**20mg/d治疗后疼痛缓解；随后予以别嘌醇治疗，因过敏综合征而停用，丙磺舒500mgbid治疗效果不明显，因肾结石而停用。　　2个月前，患者多关节肿痛发作频繁，服用**20mg/d，仍有发作，为进一步诊治入院。 患高血压、糖尿病、慢性淋巴细胞性甲状腺炎。
4年前，患者开始出现双足第一跖趾关节、双腕关节及多发手关节疼痛，每月均有发作，患者生活不能自理。　　2年前，患者开始接受别嘌醇治疗，但因过敏而停用，接受苯溴马隆50mgqd治疗无效，尿酸长期维持在500μmol/L以上。　　1年前，患者开始出现双手远端指间关节及双足第一跖趾关节皮下结节，质硬，肾功能恶化，估计的肾小球滤过率（eGFR）降至30ml/min。高血压、糖尿病及永久性房颤。

查体

库欣貌，双手、肘、双膝、双足有大量硬性皮下结节，心肺及腹部查体未见异常，双手、双踝及双足多个跖趾关节肿胀压痛，皮肤无充血破溃。
平车推入病房，血压160/80mmHg，房颤率，心肺腹查体正常，双腕及双手远端指间关节畸形、压痛及功能障碍，可见大量痛风石。

辅助检查

尿酸606μmol/L，肌酐380μmol/L。　　X片检查双手、双膝、双踝、双足穿凿样改变。　　入院后予以口服秋水仙碱，关节腔注射氟羟**龙，**口服40mg/d，关节症状稍有减轻。出院后患者自行将激素加量至100mg/d，仍有多关节滑膜炎症，遂再次入院治疗。
疼痛视觉模拟评分（VAS）8～9分，尿酸717μmol/L，肌酐218μmol/L，C反应蛋白（CRP）25mg/L。　　手足X片痛风性关节炎改变，多发关节破坏及痛风石形成。

诊治经过

予非布索坦（80mg/d）、**（10mgqd）、秋水仙碱（0.5mgqd）及小剂量布洛芬预防痛风急性复发。1周后，患者尿酸降至328μmol/L，但出现痛风急性发作，临时予以**对症治疗。5个月后，患者痛风急性发作停止，痛风石开始溶解（上图），VAS评分降至2～3分，能***行走1小时。

【病例1】
【治疗及转归】 在此次住院治疗过程中，当激素从50mg/d减至20mg/d时，患者再次出现双足、双膝、双肘及左侧肩锁的急性痛风发作。试予以阿那白滞素（100mg，tid）皮下注射后，患者症状很快缓解，激素用量减至15mg/d；一周后痛风复发，再次予以阿那白滞素（100mg，qid）皮下注射治疗一周，患者关节疼痛迅速缓解。出院后8个月，患者痛风未再复发，血沉降至11mm/h，激素减量至7.5mg/d。
【病例2】
【讨论】 　　痛风治疗目的是控制痛风急性发作，降低尿酸，保持关节功能，预防和阻止肾功能不全及其他合并症。早期、及时和有效的降尿酸药物治疗可以阻止关节损害加重，这对改善预后、提高患者生存质量有重要意义。 难治性痛风急性发作的治疗 　　难治性痛风急性发作的一线治疗药物主要为NSAID、秋水仙碱和激素，二线药物为**类**及抗白介素-1或抗肿瘤坏死因子（TNF）α制剂。　　多数难治性痛风石性痛风经一线药物能控制急性发作。对于痛风急性发作频繁的患者（如病例1），经过上述一线药物治疗仍不缓解或使用一线药物不能耐受（除激素依赖者外，长期使用激素导致体重增加、血糖难以控制），可参照病例1采用抗白介素-1。研究显示，抗白介素-1能迅速减轻关节发作带来的痛苦，有效促进病情缓解，但抗白介素-1昂贵，不能作为普通患者的常规治疗。　　有学者研究发现，对于常规药物治疗反应不佳的难治性痛风患者的痛风急性发作，抗TNFα制剂也能达到有效缓解。但同样，这种治疗的价格较贵，并有一定风险，一定要严格把握适应证。　　此外，联合外用药物如青鹏膏或双氯芬酸乳胶剂等也有助于辅助镇痛。 难治性痛风的降尿酸治疗 别嘌醇脱敏疗法 　　别嘌醇能有效抑制尿酸合成，病例1和病例2均出现了别嘌醇过敏，但用别嘌醇出现轻度过敏并不是使用别嘌醇的绝对禁忌，可采用标准的脱敏疗法：起始剂量为50μg/d，每隔3天增至100μg、200μg、500μg、1mg、5mg、10mg、25mg,最终根据血尿酸和肾功能进行增减。　　对于年老体弱、有肾功受损及有较广泛皮疹者，可采用改良的别嘌醇脱敏法：起始（10～25）μg/d，每5～10天增量1次。如再次过敏，立即停药，消退后再予原来耐受量的一半，增量间隔延长。 增加别嘌醇剂量 　　临床上使用别嘌醇的常规剂量为300mg/d，但多数研究显示，长期中低剂量别嘌醇并不能降低致死性过敏综合征的发生，且降尿酸疗效不佳。　　近来研究显示，高剂量别嘌醇疗效明显，剂量增加而不良反应并未增加，超过按内生肌酐清除率（Ccr）调整量的别嘌醇也是安全有效的。　　别嘌醇从低剂量（50～100）mg/d起始用药，能降低致死性过敏综合征的风险，而后再逐步增加剂量，但最高剂量为（800~900）mg/d。 应用新型降尿酸药 　　不少难治性痛风患者对传统降尿酸药过敏、无效或不能耐受，只能寻求其他新型降尿酸药的治疗。　　抑制尿酸合成新药非布索坦是一种全新的非嘌呤类高效选择性黄嘌呤氧化酶抑制剂，其降尿酸作用显著强于别嘌醇，且极少出现致死性过敏综合征，尤适用于有肾功能不全、对促尿酸排泄药有禁忌及别嘌醇过敏或不耐受的痛风患者。病例2使用非布索坦尿酸明显下降，痛风石迅速溶解。　　第二代促尿酸排泄药（尿酸转运蛋白1抑制剂RDEA594）该药的突出特点是肝毒性很小，其疗效与别嘌醇相当，对轻中度肾功不全者有效，诱发肾结石风险极低，无严重不良反应事件。　　促进尿酸分解新药（普瑞凯希）该药降尿酸和溶解痛风石的速度快，可用于传统降尿酸治疗无效的成年难治性痛风患者，遗传性葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）缺乏症患者禁用，充血性心衰患者慎用。但价格昂贵、输液反应和使用初期痛风频繁发作限制了该药的广泛应用。 联合用药 　　对于单一用药无效或疗效不佳的患者，可通过联合用药提高降尿酸效果。　　联合用药的方式主要为促进尿酸排泄药与抑制尿酸合成药间的联合，如别嘌醇[（200～600）mg/d]分别与苯溴马隆（100mg/d）、丙磺舒（0.5g/d）或RDEA594[200~600）mg/d]的联合降尿酸作用均明显优于单用别嘌醇，RDEA594（600mg/d）与非布索坦[（40～80）mg/d]联合降尿酸作用也明显优于单用非布索坦。　　两种抑制尿酸合成药也可联合，与单用别嘌醇相比，别嘌醇[（100～300）mg/d]与嘌呤腺苷磷酸化酶抑制剂BCX4208[（20～80）mg/d]联用使更多痛风患者的尿酸水平达标，达标率随两种药物剂量的增加而增加。　　使用多作用降尿酸药氯沙坦和非诺贝特分别在降压和降甘油三酯时，可使血尿酸降低15%～30%。阿托伐他汀在降血胆固醇时，也可使血尿酸降低6.4%～8.2%。卤芬酯和Arholofenate在降糖和降甘油三酯时，还通过促进尿酸排泄而使血尿酸降低15%~29%。如病例1和病例2患者合并高血压、高血脂及糖尿病，提倡用上述降尿酸作用相对较弱的“一箭双（三）雕”药。