主诉

男36岁
主因“发现肝功能异常8年，发热10余天”于2013年11月22日入院。

现病史

患者8年前体检时发现转氨酶轻度升高[丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）在40~50U/L]，后定期监测ALT、AST逐年升高。3年前因转氨酶升高伴γ-谷氨酰转肽酶（GGT）、碱性磷酸酶（ALP）升高，就诊于北京协和医院，查生化示ALT128U/L、AST97U/L、ALP233U/L、GGT167U/L，自身抗体正常，IgG轻度升高，病因未明，予保肝、利胆治疗后好转。1年半余前因乏力、纳差就诊于**，查生化：ALT666U/L、ALT319U/L、GGT658U/L、ALP740U/L，EBVDNA4.3×106copies/ml，伴全身浅表淋巴结肿大，行腹股沟淋巴结活检未见异常（图1）。予更昔洛韦抗病毒治疗1月后EBVDNA转阴，转氨酶、GGT、ALP下降，但未达正常。近1年余来，多次肝穿病理诊断“非嗜肝病毒性肝炎”可能、“自身免疫性肝病”可能，予熊去氧胆酸治疗肝功能无明显好转；多次查EBVDNA阳性，予更昔洛韦抗病毒治疗后EBVDNA转阴，转氨酶、GGT、ALP随之下降但仍高于正常。外院辅助检查：腹部CT（2012年8月8日）：①肝脏及脾脏增大，门静脉及脾静脉增宽；②肝右叶钙化灶；③腹腔多发淋巴结，部分略增大，性质待定；腹部B超（2013年11月20日）：肝脾明显增大；骨穿（2013年11月20日）：三系减低，结合临床可能与病毒感染有关。10余天前患者出现发热，体温最高至39.4℃，伴乏力、巩膜黄染、尿色加深，无腹痛、腹泻、咳嗽、咳痰，无陶土样便。4天前就诊于地坛医院，查生化：ALT310U/L、AST481U/L、ALP536U/L、GGT277U/L、总胆红素（TBIL）55.2μmol/L、直接胆红素（DBIL）45.7μmol/L，血常规：白细胞（WBC）2.62×109/L、血红蛋白（HB）115g/L、血小板（PLT）46×109/L，EBVDNA1.88×106copies/ml，血清铁蛋白>2000IU/ml，纤维蛋白原104mg/dl，腹部超声示肝脾明显大，予非类固醇类抗炎药（NSAID）类药物及物理降温无效，现为求进一步诊治再次收入我科。

既往史

30年前患“甲型肝炎”，经治疗好转。20年前患胆囊炎，药物治疗后好转，未再发作，1年余前核磁共振胆管胰腺造影术（MRCP）发现胆囊结石。饮酒史10年，每周饮酒1~2次，50~100g/次，折合酒精量约为11g/天，已戒酒8年。无中药及保健品服用史。

查体

T：38.6℃，P：100次/分，R：16次/分，BP：110/70mmHg
皮肤黏膜及巩膜黄染，头颈部浅表淋巴结未及肿大，双肺呼吸音清，未闻及干湿音。心律90次/分，心律齐，未闻及杂音。腹平坦，腹壁软，无压痛、反跳痛。肝上界位于第五肋间，肝下界位于肋下6cm，剑下3cm，质韧，无触痛。脾脏位于肋下6cm，水平达正中线，质韧，无触痛。移动性浊音阴性，肠鸣音正常。双下肢无水肿。

辅助检查

降钙素原（PCT）<0.1ng/ml（正常值：<0.1ng/ml）；C反应蛋白（CRP）5mg/L（正常值：<8mg/L）。多次血培养：需氧、厌氧均阴性；真菌-D葡聚糖检测：23.60pg/ml（正常值：＜60pg/ml）。肺炎支原体抗体、嗜肺军团菌抗体、肺炎衣原体抗体：阴性。巨细胞病毒（CMV）DNA<1×103copies/ml。自身抗体谱：阴性。HBsAg、抗-HCV：阴性。其他化验检查结果见表。腹部CT（图2）：肝脏及脾脏均较前明显增大，相邻脏器受压。脾下极新发低密度结节，请结合临床复查。PET-CT：脾脏多发脱氧葡萄糖（FDG）代谢增高灶，考虑淋巴瘤可能，建议必要时行组织病理学检查。肝脾增大，脾脏及富含骨髓区域骨FDG代谢弥漫增高，符合噬血细胞综合征表现。肝穿病理（图3）：（肝）穿刺活检标本：小块肝组织，肝窦内可见个别小淋巴样细胞浸润，免疫组化染色结果：该细胞成分CD2（+），CD3（+），CD20（-），CD4（-），CD8（+），CD43（+），CD56（+），GramB（+），TIA（+），Ki-67（5%+），符合NK/T细胞浸润肝窦，结合临床病史，可能与EBV感染相关，由于细胞成分太少，目前不足以诊断肿瘤。骨穿形态：骨髓增生活跃，可见嗜血现象（图4）。骨穿病理：考虑为EB病毒感染相关的NK/T细胞增生，不除外早期NK细胞白血病的可能性。

诊治经过

患者发热、三系减低，肝功能异常、肝脾大、EBVDNA阳性、血清铁蛋白升高、甘油三酯升高。先后两次骨穿可见分类不明细胞，流式可见单克隆T细胞，病理提示骨髓增生活跃，未提示淋巴瘤。PET-CT及肝穿病理均未提示淋巴瘤诊断。综合考虑慢性活动性EBV感染、噬血细胞综合征诊断明确。给予患者依托泊苷150mg、100mg隔日静点（共600mg），甲泼尼龙琥珀酸钠80mg，qd静点，丙种球蛋白10g，qd静点，更昔洛韦300mg，q12h静点针对EBV感染及噬血细胞综合征治疗；给予埃索美拉唑抑酸预防消化道出血，复方甘草酸苷、多烯磷脂酰胆碱、还原型谷胱甘肽钠保护肝细胞，血浆及纤维蛋白原纠正凝血预防弥散性血管内凝血（DIC）。患者体温降至正常，肝脾逐渐缩小，EBVDNA降至1.05×104copies/ml，纤维蛋白原最高升至194mg/dl，但白细胞及中性粒细胞逐渐下降，白细胞最低至0.5×109/L，中性粒细胞低至0.13×109/L。停用依托泊苷及更昔洛韦，给予利妥昔单抗600mg每周（共用1200mg），甲泼尼龙琥珀酸钠减量为40mg，qd静点，后减量至甲泼尼龙片24mg口服。12月15日患者再次出现发热，体温最高至40℃，肝脾逐渐增大，甘油三酯再次升高，转氨酶显著升高，纤维蛋白原降低，血清铁蛋白升高，EBVDNA升高至3.34×106copies/ml，考虑继发细菌感染不除外，先后予盐酸头孢吡肟、亚胺培南西司他丁钠、哌拉西林钠他唑巴坦钠抗感染治疗。再次行骨穿结果同前，考虑噬血细胞综合征进展可能性大。继续利妥昔单抗600mg每周，同时激素加量至甲泼尼龙琥珀酸钠160mg，q12h静点。12月20日患者出现呼吸急促、烦躁，生化提示转氨酶、GGT、LDH、TBIL较前升高，肌酐321μmol/L，血钾升高至6.26mmol/L，血气分析示PH7.27，考虑多器官功能障碍综合征（MODS）、急性肾衰竭、急性肝衰竭，转入重症监护病房（ICU）。入ICU后给予患者持续心电监测，床旁连续静静脉血液滤过（CVVH）、抗感染、抑酸、保肝、补充血浆等对症支持处理。患者于12月23日夜间突然出现血压下降，心律增快，脉搏氧饱和度下降，经补液扩容等积极支持对症处理，患者出现血流动力血不稳定，多器官功能衰竭，最终呼吸心跳骤停，经抢救无效，宣布临床死亡。

【病例分析】 反复肝功能异常的原因慢性活动性EB病毒患者中年男性，发现肝功能异常8年，病程中多次EBVDNA阳性，病毒载量增高时转氨酶、GGT、ALP升高明显，EBV阴性后转氨酶、转肽酶有所下降，1年余前外院肝穿病理提示非嗜肝病毒性肝炎。考虑慢性EB病毒感染导致肝损害可能性大。此次入院有发热，伴三系减低，转氨酶、转肽酶明显升高，肝脾进行性增大，EBVDNA阳性，考虑慢性活动性EB病毒感染可能性大。自身免疫性肝炎患者病程中反复转氨酶升高，曾有IgG轻度升高，肝穿提示自身免疫性肝病可能，考虑自身免疫性肝炎不能除外，但多次查自身抗体阴性、IgG无升高，肝穿病理未见界面炎等典型表现，综合进行自身免疫性肝炎评分不能诊断。原发性胆汁性肝硬化患者中年男性，慢性病程，ALP和GGT升高，不除外原发性胆汁性肝硬化的可能性，但多次查AMA阴性，肝穿病理未见典型胆管损害，故诊断不成立。慢性病毒性肝炎患者慢性病程，发现转氨酶升高8年，伴GGT、ALP升高3年，但多次行病毒学检查均为乙肝病毒表面抗原（HBsAg）阴性，抗-HCV阴性，故考虑慢性病毒性肝炎可能性不大。酒精性肝病患者既往饮酒史10年，但8年前发现肝功能异常后即开始戒酒，近8年仍有反复肝功能异常，故考虑酒精性肝病可能性不大。放射性物质、毒物、药物所致肝损害该患者否认放射性物质及毒物接触史，无可疑药物服用史，故不考虑该病因。发热、三系减低、肝脾大的原因噬血细胞综合征患者发热、三系减低、纤维蛋白原降低、铁蛋白升高、肝功能异常、肝脾大，考虑噬血细胞综合征诊断可能性大。入院后进一步行骨穿检查，寻找嗜血细胞，完善游离CD25及自然杀伤（NK）细胞活性进一步明确诊断。患者病程中反复出现EBVDNA阳性，考虑EBV感染导致噬血细胞综合征可能性较大。入院后进一步完善检查，鉴别细菌感染、自身免疫及肿瘤等其他可能导致噬血细胞综合征的病因。淋巴瘤患者反复EB病毒感染，多发浅表淋巴结肿大，现出现发热、三系减低、肝脾大，需考虑淋巴瘤可能，目前外院骨穿未提示，入院后再次复查骨穿，必要时行肝穿、脾穿、PET-CT协助诊断。白血病患者发热、三系减低伴脾大，需考虑白血病可能，但外院骨穿未提示，入院后完善血涂片、行骨穿协助诊断。恶性组织细胞病患者无皮肤及骨骼损害，外周血及骨穿未见异型细胞，考虑恶性组织细胞病可能性不大。