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来自网络： 卵巢甲状腺肿类癌 赵宇清 　 综述 　 朱 　 瑾 ,丰有吉 　 审校 (复旦大学附属妇产科医院 ,上海 　200011) 　　 【摘要 】 　 卵巢甲状腺肿类癌是一种罕见肿瘤 ,属单胚层高度特殊性畸胎瘤。通过对近年来一些病例总结发现其为一低度恶性肿瘤 ,多以盆腔肿块为首发表现 ,可伴有便秘 ,内分泌紊乱等症状 ,少数伴有类癌综合征。组织病理由类癌与甲状腺滤泡组成 ,以梁型类癌伴甲状腺滤泡多见 ,免疫组化分析存在甲状腺球蛋白及嗜银、 亲银颗粒。治疗多行单侧附件切除或全子宫加双附件切除 ,多数预后良好。 　　 【关键词 】 　 卵巢甲状腺肿类癌;综述文献 　　 中图分类号: R737 . 31　 文献标识码:A　文章编号: 1004 - 7379 (2006) 03 - 0215 - 04 　　 卵巢甲状腺肿类癌是一种罕见的卵巢肿瘤 ,至今国外有100多例报道 ,国内仅见 16例报道。1970年 Scully详细观察到本癌是由类癌与甲状腺滤泡组成 ,且两者有过渡现象 ,称其为“ 卵巢甲状腺肿类癌 ” 。国际卵巢组织分型 ( 1973)采用此命名 , 1989年将此瘤列入卵巢生殖细胞肿瘤组 ,是单胚层且高度特殊性的畸胎瘤。也有些学者将其归为原发性卵巢类癌中的一种亚型。卵巢甲状腺肿类癌是由甲状腺组织与梁型或岛型类癌混合而成。因它有类癌成分 ,故为 APUD ( amien p recursor up2takeaminoacid decarbixylase)细胞系统肿瘤 ,分布在中枢神经系统外的神经内分泌细胞皆称为 APUD细胞。类癌是一种来源于胚胎原始肠道的肿瘤 ,多见于胃肠道 ,尤以阑尾多见,其次为垂体、 甲状腺、 胰腺、 胆道、 肺支气管、 肾上腺、 卵巢及睾丸等处;共性为具有嗜银性 ,分泌多肽类激素 ,可发生类癌综合征。卵巢甲状腺肿类癌与其他部位的类癌一样 ,是一种生长缓慢的恶性度较低的肿瘤 ,文献报道其恶变率 <011%。 1　 组织来源 卵巢甲状腺肿类癌是由甲状腺组织与梁型或岛型类癌混合而成 ,由于该肿瘤多并存畸胎瘤成分 ,多数学者同意其属于生殖细胞来源的单胚层且有高度特殊性的畸胎瘤。但组织来源是神经嵴 (外胚层 )还是内胚层尚有争议。最初学者们认为 ,由于其病理显示甲状腺滤泡和类癌相混合 ,虽然甲状腺来源于内胚层但其类癌超微结构类似甲状腺髓样癌(来自甲状腺滤泡旁细胞 ) ,故考虑类癌成分与甲状腺滤泡旁 细胞 (起源于神经嵴的内分泌细胞 )有关 ,认为其来源于神经嵴。但有些学者对这种假说提出疑问: (1)形态学上卵巢甲状腺肿类癌中的类癌成分虽与甲状腺髓样癌类似 ,但与典型的类癌更类似; (2)卵巢甲状腺类癌大多不像甲状腺髓样癌那样以分泌降钙素为特征; (3)卵巢甲状腺类癌不像甲状腺髓样癌 ,其癌胚抗原多为阴性或仅轻度增高。故认为其来源于畸胎瘤的内胚层所衍化的肠或呼吸上皮。类癌发源于胚胎原始肠道 , 依其起源于胚胎部位不同可分为:前肠类癌 ,中肠类癌和后肠类癌。前肠类癌主要指口腔、 食管、 胃、 十二指肠、 胆系、 乏特氏壶腹、 胰腺、 胸腺、 支气管、 肺、 中耳等部位的类癌;中肠类癌主要指空肠、 回肠、 盲肠、 阑尾等部位的类癌(有学者将升结肠类癌也列为中肠类癌 ) ;后肠类癌主要指发生在横结肠、 降结肠、 乙状结肠、 直肠、 卵巢等部位的类癌。研究表明 ,卵巢甲状腺肿类癌的类癌成分大多与后肠类癌相似 ,且以分泌神经多肽为特征。 甲状腺转录因子 ( thyr oid transcri p ti on fact or2 1, TTF2 1)是一个组织特异性核转录蛋白 ,在甲状腺及呼吸上皮选择性地表达 ,在甲状腺髓样癌中特异性表达 ,且在确定组织特异性方面优于甲状腺球蛋白。Hamazaki为了进一步阐明其组织来源 ,对卵巢甲状腺肿类癌进行了 TTF2 1检测 ,结果显示 ,状腺滤泡内层有表达 ,而类癌处阴性。提示类癌与甲状腺分化无关 ,故认为它可能来源于内胚层。Esik报道 1例甲状腺素及甲状腺球蛋白在甲状腺样组织中均阴性 ,而类癌的神经内分泌标记物为阳性 ,故认为该瘤内的甲状腺组织有功能性缺陷。提示其来源于一个具有向多向分化的多潜能干细胞。2003年 WHO在肿瘤新分类中将其归入单胚层畸胎瘤 ,认为肿瘤中两种成分均为畸胎瘤内胚层起源 ,我们认为 ,甲状腺及胚胎原始肠腔均来源于内胚层 ,故支持其来源于内胚层 ,但还有待进一步证实。 2　 临床表现 该病的发病年龄在 21～77岁 , 40岁以上者超过 6617%。国内报道 16例年龄在 19～65岁 , 40岁以上占 75%。 2 . 1　盆腔肿块 　多为首发症状 ,无明显自觉症状。如肿瘤较大可有盆腔受压及牵涉痛。常仅累及一侧卵巢。1980年Robboy收集 50例患者 , 10%病例对侧卵巢伴有另一种类型的肿瘤 ,常为皮样囊肿。60%患者源于皮样囊肿或成熟性畸胎瘤。国内报道的 16例中仅 2例对侧卵巢为成熟性畸胎瘤 ,余均为单侧 ,与 Robboy统计的数据类似。 2 . 2　 便秘 　 近来也有患者以严重便秘 (药物不能缓解 )为首发症状的报道。Shigeta 报道 1例 ,并认为可能与瘤细胞分泌 PYY(pep tideYY)有关。Matsuda也报道 1例 ,同意此观点 ,指出 PYY是一个含 36个氨基酸的肽类激素 ,可存在于正常人的结肠粘膜 ,对肠蠕动有强烈的抑制作用 ,故引起便秘。他认为 ,来源于后肠的梁状类癌细胞可能分泌此激素 ,切除此肿瘤后便秘可好转。Matsuda报道的此例患者术后 10月又出现顽固的便秘 , CT发现肝转移 ,患者拒绝手术 ,随访 3 年带瘤生存。国内 16例中也有 3例出现此症状。术后病理均提示肿瘤含梁型类癌。我们曾遇到 1例首发症状为顽固性便秘 ,在外科就诊 2年 ,最后因顽固性便秘行大肠次全切除 +盲直肠吻合 ,术中发现右卵巢甲状腺肿类癌 ,切除后转我院进一步治疗。故对于不明原因的女性便秘患者诊断时应考虑卵巢甲状腺肿类癌。 2 . 3　 内分泌症状 　Robboy观察 50例中 , 8%出现类固醇激素引起的症状 ,如子宫内膜增生、 不规则**流血、 多毛、 男性化。8%有甲状腺激素异常引起的症状 ,如甲亢、 甲状腺危象。Asht on报道 1例持续 6年不明原因反复高胰岛素血症和低血糖 , 5年后又出现皮肤色素过度沉着 ,药物治疗不稳定 ,且多次上腹部 CT未发现胰腺或胰腺旁肿瘤。6年后再次入院 ,住院时因呕吐窒息死亡 ,尸检发现左卵巢甲状腺肿类癌 ,且类癌胰岛素、 胰高血糖素、 黑色素细胞**素免疫组化均为阳性。指出不能解释的低血糖及高胰岛素血症可能与卵巢甲状腺肿类癌有关。目前 ,大多数学者认为 ,卵巢甲 状肿类癌虽然免疫组化测定可显示多种神经激素肽 ,但临床表现较少 ,非岛型瘤更少。 2 . 4　 类癌综合征 　表现为面部潮红 ,外周血管功能紊乱、 腹痛腹泻、 心内膜病变、 右心衰竭、 皮下水肿、 支气管痉挛。可能与瘤细胞分泌 52 羟色胺 ( 52 HT)有关。文献指出 ,类癌综合征好发于来源于中肠的岛型类癌 ,梁型类癌无此症状。由于甲状腺肿类癌多由梁型或梁、 岛型类癌组成 ,故仅少数患者会出现此综合征。Robboy观察 50例均无法生类癌综合征。Brunaud 报道了 1例此肿瘤导致类癌心脏病 ,主要表现为三尖瓣返流不全和动脉狭窄 ,但无面部潮红、 腹痛腹泻等典型症状。国内 16例中仅 1例 19岁患者以心悸为首发症状就诊 ,肿瘤切除后好转。以上 2例病理均提示合并岛型类癌。另有少数患者有腹水表现 , Robboy收集的 50例中 8例有腹水 ,但没有腹膜转移。国内 16例中 8例有腹水且 1例伴胸水 ,但均未找到癌细胞。肿瘤转移至今仅有 4例报道 ,肝转移 2例 ,肺转移 1例 ,腹腔转移 1例 ,其中 1例合并卵巢低分化腺癌 , 2 . 5年后死亡; 1例卵巢内甲状腺成份恶变。 3　 病 　 理 3 . 1　 巨检 　肿瘤大小不一 ,直径 0 . 8～35cm,通常有包膜 ,切面呈灰黄、 灰白色 ,均质状有光泽。分为囊性、 纯型和混合型 (与畸胎瘤混合多见 )。国内 16例的包膜均完整;大多表 面光滑 ,仅 2例与子宫及周围组织粘连。 3 . 2　 光镜 　肿瘤由类癌、 甲状腺滤泡及其它成分组成 ,前者 多是由后肠衍化的梁型或梁、 岛型类癌 ,而中肠衍化的岛型类癌罕见。类癌胞质丰富 ,嗜酸 ,颗粒状 ,核小染色质均匀 ,核分裂象罕见。甲状腺滤泡多为正常滤泡结构 ,内衬扁平、立方或柱状上皮 ,腔内可有胶样物质。以上 2种成份混合存在 ,二者之间可有移行。Rabczynshi报道 1例中肠型卵巢甲状腺肿类癌 ,类癌与甲状腺滤泡成分呈移行或邂逅状态。 . 3　 免疫组化 　大多数研究提示 ,该肿瘤的类癌细胞中有嗜银、 亲银颗粒 ,免疫组化分析甲状腺滤泡细胞内存在甲状腺球蛋白。由于甲状腺类癌多为梁型类癌 ,故以分泌神经多肽激素为特征 ,通常嗜铬蛋白 (Cg A)、 突触素 ( syn)、 神经元特异性烯醇化酶 (NSE)、 上皮膜抗原 ( EMA)、 前列腺酸性磷酸酶等有不同程度的表达;岛型类癌多有复方胺表达 ,以上指标有利于肿瘤的鉴别。1987年 Stagno 测定 6例甲状腺肿类癌 ,显示在该肿瘤的甲状腺滤泡细胞中甲状腺球蛋白为阳性 ,而不存在神经内分泌颗粒。类癌细胞则分泌多种神经多肽类激素 , 5例复方胺、 前列腺酸性磷酸酶、 嗜铬蛋白、 生长 抑素阳性; 4例胰高血糖素阳性; 2例胰岛素阳性; 1例胃泌素、 降钙素均阳性。有学者指出 ,降钙素多存在于甲状腺滤泡与梁型类癌移行区。Rabczynshi 报道 1例类癌细胞中 存在甲状旁腺相关蛋白。1999年 Shigeta报道了 1例瘤细胞分泌 PYY引起便秘。近年肿瘤合并便秘已有 5例报道 ,故PYY也成为甲状腺类癌特别是合并梁型类癌的神经内分泌指标。甲状腺肿类癌通常癌胚抗原为阴性或轻度增高。Take2mori发现 , 1例甲状腺肿类癌合并皮样囊肿及粘液性囊腺瘤的患者血清中肿瘤标记物升高 (术前 CEA 202ng/ml、CA199 11500U /ml、 CA125 710U /ml) ,行全子宫加双附件切除术后 14周均降为正常 ,但这些肿瘤标记在类癌及甲状腺组织中均为阴性 ,提示以上指标升高可能与粘液性囊腺瘤有关。国内也有报道 2例 CA125增高 ,术中发现肿瘤与周围组织粘连 ,术后 CA125降为正常; 1例 CA199升高。作者指出 ,CA199升高可能与合并少量粘液细胞有关。故癌胚抗原并非甲状腺肿类癌较好的监测指标 ,但如合并恶性上皮性肿瘤仍需用它作监测指标。1例甲状腺组织恶变的患者 ,血清甲状腺球蛋白异常升高 ,且与肿瘤发生相关。提示如肿瘤内甲状腺成分恶变可用甲状腺球蛋白作为监测指标。 　 诊断及鉴别诊断 本病诊断较为困难 ,多为术后病理发现类癌细胞与甲状腺样组织混合而确诊 ,且以细胞有嗜银、 亲银性 ,甲状腺球蛋白阳性为特征。可有类癌综合征、 便秘等神经内分泌紊乱表现。应与以下疾病鉴别: (1)卵巢颗粒细胞瘤:甲状腺肿类癌 具备甲状腺滤泡结构 ,与颗粒细胞瘤的 Call2 Exner小体混淆 ,但此癌滤泡内含甲状腺球蛋白胶样物 ,缺乏核沟或黄素化 ,同时结合免疫组化染色可与之鉴别; (2)卵巢甲状腺肿:多为单侧性 ,通常也无明显症状 ,有些可出现甲状腺功能亢进 ,无类癌综合征。病理仅见甲状腺组织而无类癌细胞 ,且免疫组化 T3、 T4测定瘤细胞及滤泡内胶样物质皆呈强阳性; ( 3)卵巢恶性甲状腺肿:本病临床表现通常也无明显症状 ,病理显示 ,肿瘤切面呈灰白色胶样物质或伴有局灶鱼肉状组织。镜下组织形态类似甲状腺癌 ,以滤泡、 **或滤泡**混合癌为主; (4)原发性卵巢类癌:有些研究者将卵巢甲状腺肿类癌归入原发性卵巢类癌中的一种亚型 ,其主要区别为病理有无甲状腺组织。 5　 治疗及预后 由于此肿瘤发病率低 ,故治疗方面各家报道不一。大多数学者认为 ,此肿瘤为恶性度较低的肿瘤。因此 ,年轻患者对侧卵巢正常 ,肿瘤包膜完整 ,无其他转移灶者 ,仅行单侧卵巢切除即可;年龄较大者有些病例报道行全子宫加双侧附件切除;也有再加阑尾及大网膜切除的报道。国外近年以腹腔镜下切除一侧附件为多 ,国内较多行全子宫加双侧附件切除术。若肿瘤内甲状腺滤泡成分呈**状癌或滤泡癌变时 ,则术后应补加化疗或放疗 , June报道用 BVP (博莱霉素 ,VP16,卡铂 )化疗 ,间隔 5周 1次 ,共 3个疗程。对于非 I期肿瘤是否需加用化疗 ,由于病例太少尚难以确定。国内报道 2例术前 CA125增高 ,术中发现肿瘤与周围组织粘连 ,术后均加用化疗;其中 1例伴有胸腹水患者术后用顺铂加环磷酰胺化疗6个疗程;另 1例术后第 8天用紫杉醇化疗 1次。国外报道 , 1例术中发现肿瘤包膜破裂 ,故行全子宫加双附件加盆腔淋巴结清扫 ,术后辅助化疗 (环磷酰胺 ,卡铂 ,阿霉素化疗 3疗程 ) ,预后良好。但作者同时指出 ,此肿瘤为低度恶性 ,用上述方法治疗可能是过度治疗。另有学者提出 ,也可借用晚期原发性卵巢类癌的化疗方案 52 FU 400mg/m2 链脲霉素500mg/m2连续 5日 ,间歇 6周再重复使用。此肿瘤少见 ,且转移 ,恶性较少 ,故化疗方案各异 ,由于属生殖细胞肿瘤故用 BVP者相对较多。若并发转移或出现类癌综合征者 ,则应给予相应的治疗。转移患者可行转移灶切除、 化疗等。有类癌综合征的患者则应避免使用儿茶酚胺类药物。可用 H1、 H2、 52 HT受体拮抗剂 ,色氨酸羟化酶抑制剂 ,皮质醇激素治疗。手术时麻醉剂的使用及对肿瘤的挤压可引起类癌危象 (严重低血压、气管痉挛 ) ,因此 ,术前应备好抢救措施 ,可应用硫喷妥钠、 泮库溴铵和一氧化氮麻醉 ,并备有抗血清素药物 ,如赛庚啶 ,术中尽可能避免使用儿茶酚胺类药物。对急性发作的类癌综合征化疗时应减少剂量并延长给药时间 ,防止瘤细胞破坏而释放活性物质 ,诱发危象。 Robboy报道 50例中有 28%行单侧附件切除 , 62%行双侧附件加或不加子宫切除 , 10%术后辅助放化疗 (由于病理诊断中发现恶性卵巢甲状腺肿 ,其中 1例伴卵巢子宫内膜样腺角化癌 ) ; 8例行阑尾切除 ,阑尾切除是由于考虑阑尾为类癌好发部位 ,且术后病理确有 4例阑尾也存在有功能的甲状腺组织。 此型肿瘤的预后良好 , Robboy报道 , 50例随访 46例达 6月～20年 , 23例存活 5年 ,其中 15例存活 10年以上; 6例死亡 ,其中 5例死因与本病无关 ,仅 1例因复发死亡 ,病理证实 ,甲状腺低分化腺癌变伴类癌成分 ,嗜银颗粒阴性。Khadlkar 报道 1例 44岁妇女发生对侧卵巢、 子宫肌层、 肺转移 ,但预后良好。研究表明 ,卵巢甲状腺肿类癌无染色体缺失 ,提示其不易恶变。Riedmann 术后随访 1例患者 ,3年后发现有肢端肥大症 ,磁共振发现垂体微腺瘤 ,予以切除后好转。国内报道的 16例均预后良好。但目前报道的病例多为 I期 ,对于 III、I V期病例的预后仍较难以确定。有学者 统计 17例原发性卵巢类癌 (包括 4例 I期卵巢甲状腺肿类癌 )的预后 , I期预后好者为 100% ,但 III、I V期仅有 33%的生存率。我们通过对近年来一些病例总结发现 ,卵巢甲状腺肿类癌是一种罕见肿瘤 ,多以盆腔肿块为首发表现 ,可伴有便秘 ,内分泌紊乱的症状 ,少数伴有类癌综合征。对于以盆腔肿块为主要表现的患者可通过手术病理证实 ,但往往有些患者会以各种内分泌紊乱症状 ,甚至仅有便秘为主要表现 ,对于女性患者发现顽固的难以解释的便秘、 低血糖等症状 ,应行妇科及 B超检查及早发现可能的卵巢肿瘤 ,以免漏诊。此肿瘤属低度恶性 ,预后良好 ,故对于 I期患者行单侧附件或全子 宫加双侧附件切除即可。由于晚期患者病例较少 ,术后是否加用化疗仍待进一步研究 ,如病理证实有恶变 ,应加辅助化疗。 参 　 考 　 文 　 献 　Scully RE . 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