主诉

患儿，女，2岁7个月，足月顺产，出生时胎膜早破、胎心青弱，哭声弱，无抢救病史。

现病史

18个月时仅会扶站，现仅会扶走，无意识地发出“妈”的音节，愉快表情，神智清，认知差，头发棕色，双足外翻。

辅助检查

映光法检查示双眼呈外斜视状态(可交替性注视)，交替遮盖示眼球由外向内动。三棱镜检查示-40△，眼球各方位运动可，视力检查欠合作。验光示右-1.00-2.75×10，左+ 0.50DS／-2.75DC×2，双眼角膜透明，虹膜色淡 (见图1 )，视网膜结构正常。听力榆查正常。脑电图(EEG)示δ、θ波在枕区波幅增加明显。MRI检查示脑内未见明显异常。患儿血样检测示染色体15q11 PWS/AS相关区域SNRPN、TUBGCP5、UBE3A、MKRN3、GABRB3 、ATPI0A、MAGEL2、NDN和NIPA基因杂合缺失；SNRPN-in01a、SNRPN-El、SNRPN-in01b、SNRPN-promoter和NDNa区域低甲基化，表明该样本为母源性缺失。父母均未检测到15q11 PWS/AS相关域拷数变异及化异常。

初步诊断

临床诊断为Angelman综合征合并外斜视。

诊治经过

患儿以外斜视收住眼科，于全身麻醉下行双眼外直肌后退术，术后眼球正位，各方向运动可(见图2)。

【讨论】 Angelman综合征(Angelman syndrome，AS)是一种神经发育障碍性疾病，其主要的临床表现为愉快面容、智力低下、运动或平衡障碍、严重语言障碍、行为异常及以巨大下颌及张口吐舌为特征的特殊面容等，发病率约为l/15000，患者活质低下，给家庭及社会造成极大负担。 l965年AS以“快乐木偶病”(Happy puppet disease )被认识，其后陆续有文献报道。2006 年Williams修订了AS的诊断标准。AS和PraderWilli综合征(Prader Willi syndrome，PWS)均主要由染色体15q11区拷贝数变异和印记基因异常所导敛，父源性缺失或者母源性单亲二倍体导致PWS，而母源性缺失或者父源性单亲二倍体将致AS。PWS/AS综合征的缺失区域位于15号染色体上同一区域的P基因，而该域异常会导致眼皮肤白化病的发生(酪氨酸酶无关)，这可能与本病例头发棕色，虹膜色淡的体征相关。目前AS丰要有4种已知的遗传缺陷：15q11.2-13区域的母源性缺失、父源性单亲二倍体(UPD)、印记缺损以及UBE基因(Ubiquitin-protein ligase，UBE3A)点突变，不同基因型缺陷的患者临床表现存在差异。UBE3A蛋白广泛分布于脑组织细胞中，以细胞核内最为富集，其作为甾醇类激素受体的共同激活因子，能联合不同转录因子继而结合DNA转录调控区，参与下游基因转录调控并影响神经元的发育及可塑性。AS的各种遗传机制均存在UBE3A的基因表达失败，最常见的是15q11-13区段染色体微缺失，见于70％～75％的患者，多数缺失为母源性区段染色体微缺失，见于70％～75％的患者，多数缺失为母源性15q11-13缺失，本例患儿即为此型，其父母基均正常 。 AS患者常见的眼部表现包括虹膜色素减退，脉络膜色素减退，内斜视或外斜视，屈光不正(通常远视)；其他表现还包括眼球震颤，瞳孔反应迟钝，视神经萎缩，视网膜色素上皮细胞异常等。据研究报道，斜视发生率为27％～75％，可因基因缺失、UPD以及突变等变异而不同，其中，外斜视最为常见(9％～13％)。本组病例即属于此类，患儿眼外肌张力正常，眼球各方位运动正常，故手术时参考共同性外斜视手术的常规量进行手术设计，术后眼位正位。 国内外研究人员总结了AS患儿特异性的EEG结果：如大量高波幅的δ节律(2～3 Hz)或θ节律(4～6 Hz)，长程发放或接近持续发放，在慢波中夹杂棘波或尖波从而形成棘慢波或尖慢波图形等，这对AS的诊断具有高度敏感性，然而EEG变异较大，仍需要通过AS特征性的临床表现及基因检测才能最后确诊。 遗传学认为UBE3A 基因的父母拷贝在其他组织中都是等同活性的，仅在神经系统中父源性UBE3A基因被沉默，母源性UBE3A 基因正常表达。在AS患者神经元中，父源性UBE3A基因沉默的同时，母源性UBE3A基因发生突变。近期研究发现拓扑异构酶抑制剂可以阻断抑制父源性UBE3A 基因表达的反义非编码RNA的产生，研究者对缺失母源性UBE3A基因的小鼠进行静脉注射和脑内直接定点注射，发现被沉默的父源性UBE3A 基因功能被有效激活，而且产生的UBE3A 蛋白具有正常功能。但目前是否可以用拓扑异构酶抑制剂来缓解人类各种AS的症状，以及减小药物的毒性并增强药物的有效性都在进一步的研究。