查体

：T36.5℃，BP90/65mmHg,BMI26.3kg/m2、发育正常，全身皮肤、黏膜未见皮疹、瘀点、瘀斑，双眼睑及双下肢无明显水肿。心肺听诊（-），腹部（-），右下肢较左下肢粗，环腓肠肌处测左侧直径38cm,右侧直径40cm,膝以上2cm处左侧42.5cm,右侧44cm.

辅助检查

：双肾B超：左肾长径110mm,右肾长径110mm,皮质厚度不清，回声增强。双肾血管彩超：正常。双下肢血管彩超：右腘静脉以下不完全栓塞，双下肢血流瘀滞。肝胆胰脾B超、X线胸片、心电图和眼底均正常。

【病例情况】 患者男性，34岁，因"反复水肿、尿检异常6年"于2004年12月13日第三次入院。
【第一次住院】 ：患者于1998年1月上感后出现双下肢水肿，查尿蛋白1.62g/24h,伴低白蛋白、高脂血症，肾功能正常，2月入我院行肾活检诊断为"IgA肾病（肾病综合征型）、肾小球系膜增生性病变",予**（强的松）45mg/d,雷公藤多甙60mg/d,10余天后尿蛋白转阴。出院后**缓慢减量，但减至30mg/隔日时多次复发，再次增至45mg/d后可缓解。
【第二次住院】 ：2002年1月初当**减至25mg/d后病人出现第8次复发，**再次增至45mg/d,效果仍不佳，并出现腰痛、肉眼血尿，双肾B超示左肾增大（左肾长径148mm,右肾长径120mm），血管彩超提示左肾静脉血栓，予尿激酶、低分子量肝素溶栓抗凝治疗共7天后左肾静脉再通，同时出现肺出血，考虑为肺栓塞，行纤支镜止血及低分子量肝素抗凝治疗后病情好转出院，院外继续抗凝治疗2个月。2002年2月起改服环孢素A（CsA），3周后尿蛋白转阴，1个月后开始渐减量，至2004年7月减至25mg/d,其间多次复查尿蛋白阴性。
【第三次入院】 :2004年9月病人无明显诱因再次出现尿蛋白增多，查尿蛋白4.3g/24h,血白蛋白13.7g/L;5天前出现尿量减少，约400ml/24h,血肌酐（Scr）115μmol/L,为进一步诊治收入院。患者在病程中无夜尿增多和高血压。近两年来出现双下肢粗细不等，右下肢较左下肢粗，无间歇性跛行、下肢疼痛。无腰痛、肉眼血尿。
【实验室检查（入院时）】 ：尿液：尿蛋白20.48g/24h（大分子16.7%,中分子52.7%,小分子30.6%），尿沉渣RBC1.0万/ml,尿NAG酶22.6U/g.cr（正常值≤16.5U/g.cr），视黄醇结合蛋白（RBP）1.0mg/L（正常值≤0.5mg/L），尿糖定量正常，13小时禁水尿渗透压864mOsm/kg.H2O.肾小球滤过率（GFR）69.93ml/min.血液：Hb173g/L,WBC7×109/LPLT229×109/L,白蛋白/球蛋白（A/G）15.6/23.2g/L,丙氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）正常，LDH301U/L,尿素氮（BUN）31.77mg/dl,Scr1.58mg/dl,尿酸（UA）578μmol/L,胆固醇14.82mmol/L,甘油三酯3.22mmol/L.抗核抗体（ANA）、dsDNA、抗内皮细胞抗体（AECA）、抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）均阴性。心膦脂抗体IgA阳性，复查为阴性。CD4/CD8122/363个/μl.凝血四项：凝血酶原时间（PT）14.1秒（正常值11.5~13.5秒），活化部分凝血活酶时间（APTT）91.8秒（正常值20~40秒），纤维蛋白原（Fbg）563.7mg/L（正常值200~400mg/L）、凝血酶时间（TT）23秒（正常值14~21秒）。
【入院后诊疗经过】 ：入院后停用CsA,因患者凝血时间延长，未予抗凝治疗，予雷公藤多甙、大黄酸、百令胶囊等治疗，积极准备行重复肾活检。入院后第6天（12月19日），患者出现右侧腰部剧烈疼痛，为持续***痛，不伴发热、肉眼血尿，尿沉渣RBC136万/ml,均一型。Hb194g/L,Scr1.71mg/dl,凝血时间进一步延长。因考虑病人有肾静脉血栓的可能，立即予低分子量肝素钠5000U皮下注射。次日彩超示双肾不等大（左肾107mm,右肾127mm），右肾主静脉栓塞，副静脉可能有代偿性扩张。右下肢腘静脉局部栓塞，余四肢静脉未见栓塞。暂予降纤治疗东菱克栓酶5U,2小时内泵入，同时继续低分子量肝素钠5000U2/次，以防止新血栓形成。为防止取栓或溶栓过程中出现肺栓塞，遂于12月21日经颈内静脉行下腔静脉滤网放置术。术前行数字减影血管造影（DSA），自两侧足背静脉造影见左侧深静脉通畅，显影好，左股静脉处见血栓形成。右侧腘静脉不显影，股静脉通畅。自右股静脉造影见髂外静脉以上静脉不显影（见图1），进一步行磁共振血管成像（MRA）提示肝静脉以下下腔静脉至髂外静脉广泛血栓形成，并形成侧支循环（见图2）。因下腔静脉广泛血栓形成，术中在X线透视下自颈内静脉，沿上腔静脉插入导丝，将永久性下腔静脉滤器置于肝静脉下方下腔静脉内（见图3）以阻挡上行栓子。因术中探及血栓多为陈旧性，质地较硬，取栓的可能性不大，故行静脉溶栓治疗。术后立即注射肝素钠30mg,回病房后予重组链激素50万U,2小时内泵入，继以50万U8小时内泵入。第二个24小时予50万U8小时内泵入。同时予肝素12500U/24h泵入，根据凝血时间调整肝素用量。维持PT在正常值的1.5~2.5倍。术后复查血管彩超示右肾静脉血流再通，双肾大小恢复正常，右静脉血流较前好转。抗凝治疗逐渐过渡到口服华法林。1月9日复查血PT28.8秒，Hb133g/L、Scr0.75mg/dl,尿沉渣RBC3万/ml,病人出院继续抗凝治疗。
【随访】 出院4个月后随访，患者未再出现腰痛、肉眼血尿，复查PT22.9秒，APTT38.6秒，TT21.4秒，Fbg579mg/dl,尿沉渣RBC5万/ml,多形型。血肌酐维持相对稳定。复查双肾及双下肢血管彩超未见血栓。继续口服华法林抗凝治疗。临床诊断：1.原发性肾小球肾炎IgA肾病（大量蛋白尿型）肾小球系膜增生性病变CKD2期2.下腔静脉伴右侧肾静脉、右静脉血栓形成
【诊断分析】 该患者临床表现为肾病综合征，对足量激素治疗敏感，但在减撤激素过程中大量蛋白尿反复发作，两年前曾肾活检示"肾小球系膜增生性病变",免疫荧光提示IgA为主沉积于系膜区，符合IgA肾病的诊断。但除此之外，患者临床还存在一些特殊之处：①长期大量蛋白尿导致严重低蛋白血症（血白蛋白仅15.6g/L）；②呈血液浓缩状态：血红蛋白、血脂、血小板明显升高；③凝血系统功能紊乱：纤维蛋白原浓度异常升高，但PT延长；⑤长期应用激素治疗；⑥有左肾静脉血栓病史。这些特点均利于血栓形成，因此，当患者出现右侧剧烈腰痛时，首先考虑肾静脉血栓的可能。肾静脉血栓临床上以腰痛、血尿、蛋白尿、血肌酐急剧升高及患肾增大为典型表现。慢性肾静脉血栓时，如果侧支循环建立良好，临床症状可不明显，仅表现为蛋白尿持续不缓解，伴血尿，伴或不伴肾功能恶化。其确诊需依赖肾血管造影，可见肾静脉管腔内充盈缺损或管腔截断，远端血管分支不显影。该患者表现为一侧剧烈腰痛，血液学检查发现血液浓缩状态，血肌酐较前升高，双肾B超示右肾明显增大，均提示右肾静脉血栓形成。患者虽无明显肉眼血尿，但新出现的均一性镜下血尿也支持该诊断。次日行MRA及DSA,进一步证实了血栓形成。该患者于两年前也出现类似症状，B超证实双肾大小不等，诊断为左肾静脉血栓，予抗凝溶栓治疗后症状缓解，左肾静脉再通，但出院后抗凝治疗仅维持两个月，本次出现血栓再形成，且范围更大，不仅右肾静脉，还包括右腘静脉、肝静脉以下至髂外静脉段下腔静脉广泛受累，侧支循环已建立。术中探及血栓质地较硬，导丝不能插入，结合其两年来双下肢粗细不均，血管超声提示存在陈旧性血栓，考虑血栓为长期缓慢形成。
【讨论】 一、肾病综合征伴静脉血栓形成血栓形成是肾病综合征较为常见的并发症之一，多见于成年患者，以静脉血栓发生率较高，也可出现动脉血栓。国外文献报告，成人肾病综合征合并静脉血栓形成最常见于肾静脉及下肢深静脉，也有下腔静脉受累的报道。1837年，Rayer首先报告了肾病综合征合并肾静脉血栓形成，近年来由于DSA技术的发展，报告日益增多。据国外文献统计，成人肾病综合征并发肾静脉血栓平均为35%.有研究发现，40%~50%肾静脉血栓患者合并下腔静脉血栓，由于其临床症状非常隐匿，不经影像学检查很难发现。目前关于肾病综合征与肾静脉血栓的研究较多。在Llach等的临床研究中，观察151例肾病综合征患者，并发肾静脉血栓的患者肾脏病理以膜性肾病（20例）最为多见，其次为膜增殖性病变（6例）。国内北医大的研究提示膜性肾病仍占较大部分，IgA肾病发生血栓者相对较少，本病例基础病变为IgA肾病，临床上存在发生血栓的危险因素，通过一系列病理生理改变，促进血栓形成。二、血栓形成的机制肾病综合征由于大量蛋白尿，导致抗凝物质（抗凝血酶Ⅲ、蛋白S）大量丢失，肝脏代偿性合成凝血因子（Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅹ等）增加，同时纤溶酶活性降低，血小板活性增强，导致机体凝血、纤溶系统紊乱，易于形成血栓。此外，肾病综合征患者多有长期应用激素史，激素可以增加凝血因子Ⅷ的浓度，缩短凝血时间。不恰当地使用利尿剂可以导致血管内有效容量减少，血液黏滞度增高，促进血栓形成。内皮细胞有一系列防止血液凝固的功能，如果血管内皮完整无损，就不可能发生血小板和凝血因子的活化。肾脏疾病时，体内免疫复合物、自身抗体、炎症因子或治疗用药都可能造成血管内皮损伤，启动内源性及外源性凝血系统而发生血栓。该患者有长期大量蛋白尿，存在明显的凝血功能紊乱。入院时血液呈浓缩状态（Hb、血脂均明显升高），纤维蛋白原升高，但PT、APTT延长，在血栓形成当日达最高水平（见图4），经溶栓抗凝治疗后，PT逐渐缩短，考虑为血栓形成后凝血因子消耗过多所致。该患者有长期应用激素史，这进一步增加了血液黏滞度；近两年服用CsA,可能加重内皮细胞损伤，促进血栓形成。三、静脉血栓形成的复发率及危险因素该患者特殊之处在于反复静脉血栓形成。已有研究表明，曾有血栓病史的患者易发生血栓再形成。Hansson等对738例深静脉血栓患者随访3.7~8.8年，观察血栓复发的情况。结果发现，初次血栓后1年累计复发率为7%,5年累计复发率为21.5%;第二次血栓后1年累计复发率为7.6%,5年累计复发率为27.9%.初次血栓后5年内发生致命肺栓塞者约2.6%.进一步研究发现，血栓病史、下肢近端血栓及恶性肿瘤伴发血栓是血栓再形成的危险因子，初次血栓后长期口服抗凝剂有保护作用，而与性别、年龄、起始治疗是否溶栓等因素无关。迄今为止，有关血栓后口服抗凝剂的最佳维持时间尚未达成一致，这需要平衡血栓再形成与抗凝出血的风险。因此，评价血栓形成的个体是否易于发生血栓再形成显得尤为重要。对于曾有过血栓病史，或血栓位于下肢近端的患者需积极抗凝治疗。在抗凝治疗时程研究（DURAC）中，Schulman等观察到血栓后抗凝治疗6周组两年复发率为18.1%,而抗凝治疗6个月组两年复发率为9.5%.另一项研究发现，两次血栓栓塞事件后抗凝治疗6个月组4年血栓复发率为20.6%,而持续抗凝治疗组4年血栓复发率为2.6%.由此凸显血栓后尢其是再次血栓形成后长期抗凝治疗的重要性。四、抗凝溶栓治疗自1972年Bernie等成功地应用香豆素类治疗一例左肾静脉血栓后，抗凝治疗即成为肾静脉血栓的标准治疗方法。肝素或低分子量肝素被广泛地用于治疗或预防静脉血栓形成。其抗凝活性依赖于抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ），通过与AT-Ⅲ结合并增强其抗凝血因子Xa、Ⅱa的作用。低分子量肝素的半衰期长，不需要严格的凝血功能监测，临床应用较为安全。但如上所述，肾病综合征患者血AT-Ⅲ水平常较低，肝素作用不易发挥，因此必要时需给予新鲜血浆以补充AT-Ⅲ的水平。肝素的作用主要在于防止血栓再形成，以利于机体自身纤溶系统发挥溶栓作用，其本身没有纤溶作用，因此严重血栓形成者常需积极溶栓治疗。目前常用的溶栓药物有链激酶（sk）、尿激酶（uk）、重组组织型纤溶酶原激活剂（tPA）等，均可通过激活纤溶酶原，溶解纤维蛋白原或纤维蛋白。其溶栓作用迅速而确切，但同时会带来出血及器官栓塞的并发症。对于下肢深静脉血栓形成、存在广泛腔静脉血栓、曾有过肺栓塞病史的患者，溶栓过程中更易于发生肺栓塞，此时应考虑放置下腔静脉滤器。该患者存在包括下肢深静脉及下腔静脉在内的广泛血栓，且病史中曾在溶栓治疗时出现肺栓塞，本次溶栓极易导致再次肺栓塞，因此起病初首选低分子量肝素抗凝、东菱克栓酶降纤治疗，防止新形成血栓。在下腔静脉放置滤器后，采用重组链激酶溶栓，三天后复查右肾静脉血流再通，右肾大小恢复正常，右下肢血流亦较前好转，但未出现肺栓塞的表现，安全地进行了溶栓治疗。下腔静脉滤器放置后的长期抗凝治疗是必要的，一方面预防下肢及腔静脉血栓再形成，另一方面，降低因滤器拦截血栓后继发下腔静脉血栓形成的发病率。我们术后采用普通肝素或低分子量肝素，4天后交叉改用华法林抗凝，持续维持PT在正常值的1.5~2.5倍。有文献建议华法林抗凝6~12个月，对于血液高凝状态者需终生抗凝。
【小结】 该患者为严重肾病综合征合并广泛静脉血栓，并且先后两次肾静脉血栓形成，临床较少见。从患者整个疾病历程中，我们可以得到几点启示：对于反复肾病综合征、长期低蛋白血症的患者要早期抗凝治疗，预防血栓形成；要注意无症状的下腔静脉血栓形成，正确地评价病情；一旦发生血栓，应及时采取适当的辅助检查，准确判断血栓的范围、部位、性质，以便于采取合理的治疗措施，防止严重并发症的发生。在溶栓治疗后根据患者情况决定口服抗凝维持时间，以减少血栓再形成发生率。