主诉

患者女，20 岁，主因皮疹4 个月余，加重伴颜面、四肢水肿1 个月于2014 年7 月13 日入院。
患者4 个月余前妊娠期出现面颊蝶形红斑，渐累及双眼睑、前额、双手掌，部分伴脱屑，无发热，无脱发、反复口腔溃疡及关节肿痛等，未予特殊诊治。 1个月前出现颜面及四肢水肿，气喘，呼吸困难不能平卧。2 d 前间断头痛，嗜睡，无恶心、呕吐、视物不清。

既往史

既往体健。婚育史：孕1 产0，目前宫内孕24+4周第1 胎。

查体

门诊查：血常规：白细胞3.91×109/L，血红蛋白83 g/L，血小板60×109/L；尿沉渣：红细胞满视野，变形70% 潜血（+++），蛋白（+++）；肝功能、肾功能：白蛋白17.4 g/L，血肌酐163.1 umol/L；自身抗体： ANA 颗粒型1∶3 200 阳性，抗U1RNP、抗Sm 抗体阳性，抗dsDNA 抗体1∶100，抗心磷脂抗体0.6 RU/ml；免疫球蛋白未见异常， 补体：C3 0.18 g/L，C4 <0.02 g/L； ESR 25 mm/1 h。 入院查：脉搏104 次/min，血压131/98 mmHg（1 mmHg=0.133kPa）。神清半卧位，颜面广泛充血性皮疹，部分脱屑，四肢、手掌可见散在红色皮疹，周身浅表淋巴结未触及肿大。双肺呼吸音粗，两下肺可闻及湿性口罗音，心界向左下扩大，心律104 次/min，律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。腹膨隆，无压痛，肝脾触及不满意，颜面、四肢、腹壁重度指凹性水肿及坠积性水肿。 入院查：血常规：白细胞4.03×109/L，血红蛋白62 g/L，血小板49×109/L；尿沉渣：红细胞满视野，变形70%，潜血（+++），蛋白（+++），少数透明管型；肝功能、肾功能：白蛋白15.2 g/L，血肌酐164.2 umol/L；尿蛋白定量（24 h） 4.6 g。糖化血红蛋白：5.3%。

辅助检查

游离三碘甲状原氨酸（T3）：3.82 pmol/L，游离甲状腺素（T4）：12.4 pmol/L，促甲状腺激素：8.46 mU/L； CRP 3.58 mg/L；Coombs 实验： 阴性； 铁蛋白：219.9 ng/ml，叶酸4.79 ng/ml，维生素B12 177.4 pg/ml。外周血涂片未见破碎红细胞。心肌肌钙蛋白0.02 ng/ml；B 型脑钠肽前体（NT-proBNP） 30 400 pg/ml；心电图：窦性心动过速； 胸部X 线：两肺纹理增粗模糊，两肺中下野片状高密度影，两侧膈面及肋膈角显示不清，考虑渗出性病变，胸腔积液；心影增大。心脏彩色多普勒超声：左心扩大，二三尖瓣及主动脉瓣轻度关闭不全；左心室收缩功能轻度减低；左心室舒张功能轻中度异常；少量心包积液，肺动脉收缩压35 mmHg。 腹部彩色多普勒超声：肝内回声增粗；胆囊壁毛糙；双肾实质部回声稍强；胰脾余未见占位性病变。 脑电图：脑电图广泛轻度异常；脑电地形图广泛轻度异常。 头颅MRI：左侧放射冠多发斑点状腔隙变性灶；筛窦炎；左侧乳突及左侧中耳炎；脑脊液常规：压力260 mmH2O（1 mmH2O=0.009 8 kPa）； 无色透明，总细胞1×106/L，白细胞1×106/L ；脑脊液生化： 氯化物126.3 mmol/L，糖3.99 mmol/L，蛋白0.13 g/L；脑脊液细胞学：仅见3 个淋巴细胞和1 个单核细胞。 胎儿系统彩色多普勒超声： 宫内孕单活胎；孕妇腹腔积液，胎儿体质量682 g。

诊治经过

目前患者原发病危重，多脏器受累，心肺功能均异常，有重度低蛋白血症，建议：纠正心肺功能不全、改善低蛋白血症后，纠正贫血使血红蛋白>80 g/L 才可以终止妊娠，故调整治疗激素改为甲泼尼龙琥珀酸钠40 mg，每日1 次静脉滴注，加用他克莫司1 mg，每日2 次口服，同时继续口服硫酸羟氯喹，控制液体入量、补充血浆、利尿、并予降压、硫酸镁镇静、纠正贫血等综合治疗，治疗1 个月后复查：血常规：白细胞7.41×109/L，血红蛋白77 g/L，血小板201×109/L；尿沉渣：红细胞594 个/ul，蛋白（+++）；肝功能、肾功能：白蛋白21.4 g/L，尿素氮6.75 mmol/L，血肌酐54.5 滋mol/L；BNP：729 pg/ml。 心脏彩色多普勒超声：左心扩大，二尖瓣中度关闭不全，三尖瓣及主动脉瓣轻度关闭不全；左心室收缩功能轻度减低；左心室舒张功能轻中度异常；少量心包积液，肺动脉压力57 mmHg。 胎儿系统彩色多普勒超声：宫内孕单活胎，体质量979 g。测量胎儿各项参数大致与孕周相符。SLEDAI 评分14 分。患者血常规逐渐恢复，皮疹好转，气短症状明显改善，可下地行走，生活自理，水肿较前明显消退，心功能较前好转，血压基本可维持在130~140/80~90 mmHg，病情好转出院回当地继续观察病情变化并随诊。 出院后，每周1 次随诊，甲泼尼龙片规律减量， 同时继续硫酸羟氯喹和他克莫司治疗，患者体重渐由入院前85 kg 下降为分娩前63.5 kg，至孕37 周剖宫产一男婴，体质量1 724 g，生命体征平稳，暂未发现新生儿先天畸形等异常。 患者分娩后复查：血常规：白细胞8.88×109/L，血红蛋白75 g/L，血小板185×109/L；尿沉渣：红细胞33 个/滋l，蛋白（+++）；分娩1 个月后复查：尿蛋白定量（24 h） 2 g。

【诊断要点】 ①重症SLE，LN，肾病综合征，急性肾功能不全；免疫性血细胞减少症；神经精神性狼疮；狼疮性心脏病，心力衰竭Ⅲ度，心功能Ⅳ级；狼疮性肺炎？②宫内孕，单活胎，24 周+4第1 孕；③亚临床甲状腺功能减退。SLE 重度活动，SLEDAI 28分，建议患者终止妊娠，但家属及患者拒绝要求观察， 给予口服硫酸羟氯喹0.2 g，每日2 次，甲泼尼龙琥珀酸钠80 mg 静脉滴注每日1 次，静脉用人丙种球蛋白25 g，每日1 次，共5 d，给予鞘内注射**10mg 1 次，同时间段血浆、人血白蛋白和洗涤红细胞支持治疗，抗凝，扩张冠状动脉、降血压、减低心脏前后负荷、脱水降颅压等综合治疗，皮疹减轻，精神状态好转。 请妇产科会诊建议积极治疗原发病纠正低蛋白血症和水肿情况后终止妊娠。 但入院2 周后病情缓解不明显，出现周身水肿加重，腹部皮肤妊娠纹部位开始渗液，不能平卧，呼吸困难。查血气分析未见异常，BNP 2250 pg/ml。
【处理】 复查胸部X 线片：右肺门增大，两肺纹理模糊，两肺下野渗出性病变，考虑炎症，不除外合并肺水肿；两肺条索；心影明显增大；两侧胸膜病变。 心脏彩色多普勒超声：左心扩大，二三尖瓣及主动脉瓣轻度关闭不全；左心室收缩功能轻度减低；左心室舒张功能轻中度异常；少量心包积液，肺动脉压力62 mmHg，余基本同前；患者心力衰竭、肺动脉高压加重，不除外子痫前期。 请呼吸科、心血管科、内分泌科、肾内科、神内科、产科、麻醉科、麻醉重症监护病房（ICU）、血库等全院会诊。
【讨论】 SLE 是一种好发于育龄女性的多系统受累的自身免疫病，妊娠可以诱发或者加重SLE，但妊娠并非SLE 的禁忌，SLE 患者在合适情况下可以考虑妊娠，一般认为同时满足以下条件可考虑妊娠：①病情稳定至少6个月，最好1年以上，无重要脏器损害；②停用细胞毒药物或免疫抑制剂至少6个月；③服用的糖皮质激素用量低于10~15 mg/d 相当剂量**。此患者为妊娠期发病，妊娠诱发并加重了SLE。 目前关于SLE 的治疗，有明确指南的主要是针对LN。欧洲风湿病联盟指南明确指出狼疮肾炎与妊娠期间的处理，建议病情处于稳定期， 尿蛋白/尿肌酐比值＜50 mg/mmol 持续6个月， 肌酐清除率＞50 ml·min-1·1.73m-2的患者可考虑妊娠，妊娠相对安全。 妊娠期间可以接受的治疗LN 药物有：低剂量糖皮质激素、硫酸羟氯喹，硫唑嘌呤和钙调磷酸酶抑制剂，LN活动可以考虑应用静脉用人免疫球蛋白，免疫吸附和血浆置换。 此例患者孕期发病，SLE 诊断明确，有泌尿系统、中枢神经系统、血液系统和心血管系统等多系统多脏器受累，SLEDAI 28 分，属于重度活动，不宜继续妊娠，但一方面患者及家属坚决要求妊娠，一方面多学科会诊考虑患者有大量蛋白尿、低蛋白血症、肺动脉高压等因为原发病导致的不利于手术的因素，暂时未能终止妊娠，鉴于患者病情危重且有高血压、肾功能不全等并发症，因此充分向患者及家属交代疾病的风险及预后，权衡利弊选择应用糖皮质激素和钙调磷酸酶抑制剂他克莫司联合治疗SLE。 关于SLE 妊娠期间的治疗，大多数药物的证据来自动物试验而且并无太多新进展。关于免疫制剂的使用已经证实孕期硫酸羟氯喹的使用安全且受益，硫唑嘌呤的使用认为相对安全，但二者治疗作用相对较弱，尤其对于多系统受累的SLE。 另外的免疫抑制剂中仅钙调磷酸酶抑制剂环孢素A和他克莫司孕期可以使用，未增加胎儿风险，但关于妊娠期间使用钙调磷酸酶抑制剂相对较少，环孢素A 的治疗陆续有一些报道，但他克莫司治疗的临床病例非常少见. 他克莫司是一种通过抑制IL-2转录和T 细胞活化起作用的钙调磷酸酶抑制剂， 钙调磷酸酶通过足细胞上突触极蛋白脱磷酸化引起足细胞的破坏，钙调磷酸酶抑制剂则抑制足细胞的细胞骨架肌动蛋白上钙调磷酸酶的活动， 从而恢复其正常结构控制蛋白尿的产生。 此例患者妊娠期间发病，SLE重度活动使用他克莫司和糖皮质激素联合治疗后病情好转并且安全生产，提示妊娠期间他克莫司不仅可以治疗LN 而且对于多脏器受累的重症SLE 也有治疗作用，且相对安全。 此例患者诊断明确，主要问题在于治疗困难，无论继续妊娠还是终止妊娠都存在很大的风险，患者不仅存在LN，而且存在免疫性血细胞减少，神经精神性狼疮，狼疮性心脏病和肺动脉高压。 文献中报道妊娠时使用他克莫司都大多用于治疗LN的复发或初治，他克莫司对于LN的治疗已经得到肯定，他克莫司治疗SLE 相关的血管炎以及神经精神狼疮等严重的多脏器受累的重症SLE 在非妊娠患者中有几例报道，而且动物实验证明他克莫司可以活化2 型骨成形蛋白受体改善内皮细胞功能异常，对于肺动脉高压也有治疗作用，此例患者存在狼疮重度活动，不仅有LN，而且有血液、神经系统等多脏器多系统受累，在反复劝阻仍不肯终止妊娠的情况下因此选择使用了他克莫司治疗，协同激素治疗，控制阻止了SLE的疾病进展并顺利分娩胎儿。患者病情控制尚平稳。当然治疗过程中激素和丙种球蛋白的作用也不容忽视。 本文在国内首次报道使用他克莫司联合糖皮质激素治疗妊娠中晚期重症SLE 并成功分娩， 此病例的治疗为我们使用他克莫司治疗妊娠期SLE 患者提供了一些借鉴，在SLE患者妊娠时征求家属意见并签署知情同意后可以考虑使用他克莫司治疗，注意监测患者血压、肾功能和胎儿情况。