主诉

患儿，男，5个月
生后面色苍黄4个月余

现病史

患儿约出生后1周在当地医院即发现其颜面和躯干皮肤黄染较重，但未予重视。出生后80天复诊时发现患儿颜面、躯干皮肤仍黄染，查血红蛋白（Hb）68g/L,诊断为“溶血性贫血？低蛋白水肿”,予丙种球蛋白4天、激素静滴治疗5天，同时予白蛋白静点，1周后复查Hb78g/L,黄染有所减轻。入院前1个月于当地医院复查，患儿仍黄染，Hb104g/L.为进一步诊治来我院。患儿精神可，纳奶好，尿色黄，大便性状正常，色黄。病程中未输血。

个人史

患儿为足月顺产，生后1周出现黄染，余新生儿期体健。母乳喂养。

查体

精神好，生长发育可，面色苍黄，前囟0.5cm×0.5cm,巩膜黄染，口腔黏膜光滑，浅表淋巴结未及。双肺呼吸音粗，未闻及罗音，心音有力，律齐。腹略胀，肝脾大，肝肋下5cm,脾肋下4cm,质地硬，表面光滑，双下肢凹陷性水肿。
血常规：白细胞11.4×109/L,红细胞3.01×109/L,Hb94g/L,血小板307×109/L,网织红细胞7.0%,外周血涂片红细胞体积明显增大，中空明显，有靶形。尿常规：pH6.6蛋白（±），尿胆原（±），潜血（-）。血生化肝功能转氨酶正常；直接胆红素29.2μmol/L（升高），间接胆红素181.2μmol/L（明显升高），白蛋白27g/L（减低）。葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）、丙酮酸激酶（PK）、红细胞渗透脆性、红细胞抗体等均正常。血红蛋白电泳未见异常区带。嘧啶5'-核苷酸酶（P5'N）及PK酶活性正常，HbF正常，游离Hb正常，叶酸、维生素B12浓度轻度增高。铁代谢提示铁蛋白正常，血清铁正常，总铁结合力减低。骨髓铁染色：细胞内、外铁大致正常。骨髓象：骨髓增生活跃，粒红比为0.92∶1,红系增生旺盛，红系增生以中幼红为主，粒红比值减低，成熟红细胞部分大，血红蛋白分布不均匀。粒细胞系统及巨核细胞正常。病毒学检查EB病毒、巨细胞病毒（CMV）抗体IgM均阴性，细胞及体液免疫大致正常。凝血检验提示凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）明显延长，纤维蛋白原（Fib）减低。血氨96μmol/L（升高），血乳酸2.8mmol/L（升高）。腹部B超提示肝大肋下4.1cm,肝实质回声强，均匀，肝内外胆管无扩张。

诊治经过

1.饮食治疗饮食治疗的原则是长期坚持低蛋白饮食，以及精氨酸补充治疗为主。其低蛋白量仅能满足机体对每日需要量即可。新生儿加必需氨基酸，包括精氨酸等。急性发作时静脉补充适量精氨酸、葡萄糖及碱性液体。2.药物治疗瓜氨酸血症无特殊药物治疗，仅限于对症处理。其中包括降血氨治疗，可给予精氨酸、苯甲酸钠、**钠。有文献报告，输注支链氨基酸可加重病情。3.透析对于重症患者，血氨升高显著时可进行血液或腹膜透析。4.肝移植本病的原因为全身性和（或）肝脏中的ASS蛋白异常，因此，大多数的保守治疗是无效的，肝内缺乏ASS的根本治疗是进行肝移植。患者的预后取决于病型、发现早晚与长期治疗3个方面。总体来讲该病预后差，尿素循环中ASS的缺陷，导致患者血、尿及脑脊液中瓜氨酸均升高，尿素循环受阻引起高氨血症。临床症状的严重程度与ASS活性缺陷的程度相平行，即ASS缺陷越严重，起病越早，症状越严重，病死率很高。有人统计该病患者从症状出现到死亡平均为26.4个月。

【诊断分析】 本病例特点：1.患儿为男性小婴儿，起病隐匿，出生后即起病。2.以面色苍黄为主要表现伴低蛋白性水肿。3.查体有轻度贫血貌、中度黄染、肝脾大，脾大为主，双下肢有凹陷性水肿。4.实验室检查，血常规提示贫血伴网织红细胞绝对值升高，红细胞形态个体偏大，但中空、靶形明显。骨髓象提示增生活跃，粒红比倒置，红系统代偿增生旺盛。溶血相关检查：红细胞表面抗体阴性，红细胞渗透脆性、血红蛋白电泳未见异常区带，G6PD酶、P5'N及PK酶活性正常，HbF正常。营养性贫血相关检查：叶酸、维生素B12水平以及铁代谢大致正常。病毒抗体IgM、部分病毒IgG阳性，但滴度不高。血生化提示胆红素升高，以间接胆红素为主，肝功能大致正常，低蛋白血症，凝血功能紊乱。血氨、血乳酸升高。根据患儿的上述特点，入院后考虑诊断为溶血性贫血。分析溶血原因：（1）患儿抗人球蛋白（Coomb'S）试验阴性，红细胞抗体阴性，各个脏器功能尚好，不支持后天免疫性及毒物、药物及机械性因素导致后天溶血；（2）患儿红细胞未见球形、棘型等形态异常，且红细胞渗透脆性正常，不支持红细胞膜异常；检测G6PD酶、P5'N及PK酶活性均正常，不支持以上酶缺乏；（3）血红蛋白合成异常，患儿外周血涂片提示靶形及低色素非常明显，考虑Hb合成异常可能性较大；但Hb电泳未发现异常，除外构成Hb组分的肽链的异常；故溶血原因不明，且以溶血性贫血不足以解释患儿低白蛋白血症以及凝血象异常等全部症状。进一步行尿筛查提示该患儿半乳糖、半乳糖醇、酪氨酸（Tyr）、丝氨酸（Ser）、蛋氨酸（Met）水平均增高，血串联质谱（Ms/Ms）分析结果示脂酰肉碱分布正常。氨基酸分析提示柠檬酸（Cit）98nmol/ml（正常6——42nmol/ml），而Cit/Ser1.81nmol/ml（正常A]突变和其父亲[ⅩⅩⅩⅧ]突变的杂合子即[Ⅹ]/[ⅩⅩⅩⅧ].患儿基因变异是来自父母双方不成对的基因变异所致，而患儿父亲的变异是一个新发现的基因突变。结合患儿血氨、血乳酸增高，临床存在严重低蛋白血症，考虑为患儿氨基酸代谢异常导致蛋白质合成异常，包括低血红蛋白、低白蛋白以及低纤维蛋白原血症。而严重高间接胆红素血症恰恰是由于低蛋白血症使其不能结合成为直接胆红素而大量堆积引起黄疸。故诊断瓜氨酸血症2型明确。但家长因经济原因自动出院。2个月后患儿因“脑水肿”死于当地。
【分析讨论】 瓜氨酸血症极为罕见。该病为常染色体隐性遗传，由精氨酸琥珀酸合成酶（ASS）基因缺陷所致。仅发生于父母双方均携带此缺陷基因的后代。据统计约25%发病，约50%成为缺陷基因携带者。根据病应该症被分为两类，其中经典型（1型、3型）为ASS基因突变导致ASS缺乏；2型为SLC25A13基因突变导致线粒体天冬氨酸谷氨酸载体蛋白缺乏，肝脏ASS活性下降。迄今已发现16种SLC25A13基因突变，其中851del4、IVS11+1G>A和1638ins23较为常见。经典型患者大多在出生时起病，但症状可能在数天或数周内不被注意，婴儿期死亡。瓜氨酸血症2型即成人型患者个体差异很大，可于新生儿期至成人各时期发病，多于青春期或成年期发病，一般高氨血症较轻，呈间歇性出现。血、尿瓜氨基酸浓度常为中等度增高，精氨酸水平增高。长大后半数患者有嗜豆倾向。多数患者起病隐匿，临床症状可见精神行为异常和智力障碍。患者常在一些诱因的作用下发病，如高蛋白饮食、发热、疲劳、紧张、饮酒、肝功能异常及药物等。急性发作时可出现意识障碍、昏迷、猝死。部分患者伴随肝功能损害，可出现类似肝脑综合征样表现。本病极为罕见，极易误诊。该例患儿的临床表现与溶血性贫血极为相似，但溶血原因不明。其诊断过程提示我们，儿童期起病的瓜氨酸血症病例，临床表现复杂，诊断困难，对于有黄疸，低蛋白血症，血氨、血乳酸增高等表现的患儿，应考虑到氨基酸代谢等疾病的可能，必要时做血、尿氨基酸分析，肝脏活组织检测等协助诊断。