主诉

患者：女30岁
双手足遇冷后发白发紫2年余，心悸，气短1月余。

现病史

2年前无明显诱因的出现双手足遇冷后发白，发紫，诊断为雷诺现象。未行诊治。后曾因全身肌肉酸痛，双腕，双膝关节肿胀，发热，于外院发现ANAIF法，颗粒型：1：1280，抗RNP1:32,诊断为结缔组织病，给予强的松长期治疗，症状好转。1个月前出现爬二层楼或者步行50米胸闷，气短，外院超声提示肺动脉收缩压增高至109mmHg，三尖瓣重度返流。

查体

BP:90/60mmHg；口唇轻度紫绀，面部无皮疹，颈静脉无充盈，双肺呼吸音清，无干湿性啰音，心界叩诊不大，心律:90次/分，律齐；肺动脉瓣第二心音亢进，分裂，P2>A2，胸骨左缘四五肋间可以闻及3/6级收缩期杂音；腹软；双手手指皮肤肿胀变硬呈腊肠样，双下肢不肿。

辅助检查

ESR:2MM/H,CRP:1.01mg/dL。ANA(+)S1:1280，dsDNA(-),抗RNP(+),3217.5KD,LA(-),抗JO-1(-),抗ACL(-),ACA(-).肌酶谱：AST:71U/L,CK:36U/L,LDH:333U/L,HBDH:310U/L.补体：CH5060.9U/ML,C3,C4正常。蛋白电泳：Alb：51.6%,APF,AKA(-)。上消化道造影示食管下断蠕动差，胃食管返流。

诊断结果

混合性结缔组织病，相关性肺动脉高压

【专科检查】 超声心动图提示右心房室增大，右室肥厚，重度三尖瓣关闭不全，重度肺动脉高压，估测肺动脉收缩压为121mmHg。肺功能检查示弥散功能障碍。增强胸部CT示右肺动脉增宽，左下肺斑片影，少量心包积液，未见肺栓塞征象。
【治疗与处理】 1.治疗方案正规应用激素和免疫抑制剂治疗基础结缔组织病，同时针对肺动脉高压和右心衰竭给予对症治疗。如果经过正规的免疫抑制剂和激素治疗之后2个星期左右，右心衰竭无好转甚至加重，提示肺动脉高压单独存在，应该考虑针对肺动脉高压特殊治疗。给予右心导管检查并行急性药物试验，试验阳性可考虑在传统治疗的基础上加用钙离子拮抗剂治疗，阴性则考虑给予患者吸入前列环素类药物，内皮素受体拮抗剂，磷酸二酯酶抑制剂等治疗。治疗前应进行运动能力，心功能等规范评价。如内科治疗无效可以考虑进行房间隔造瘘，肺移植。2.治疗方法联合应用强的松和环磷酰胺并规律减量，监测白细胞和肝功能的变化，警惕激素可能导致的副作用。根据患者的心功能分级和右心衰竭临床症状选择合适的传统治疗方法包括吸氧，利尿剂，***等药物，给予华发林抗凝治疗并使INR维持在1.5-2.0。2周后复查超声心动图，右心衰竭及估测肺动脉收缩压无明显好转,及时行6分钟步行距离检查及右心导管检查，急性药物试验。NO吸入急性药物试验结果阴性，经患者同意后,予波生坦治疗，62.5毫克，2次/天。3周后,复查超声心动图发现肺动脉压力进行性下降，由121mmHg降至75mmHg，患者症状明显好转出院。3.随访结缔组织病相关性肺动脉高压确诊后，应给予积极的内科治疗并密切随访其症状，肺动脉压力的变化和六分钟步行距离，警惕是否合并肺间质纤维化和其它脏器受损。一般在波生坦治疗4周后,应该加量到125毫克每天2次。3月后，应联系患者返回医院复查右心导管及6分钟步行距离。定期随访患者生活质量和心功能对于了解患者治疗效果很重要。内科治疗效果差的患者可以考虑进行房间隔造瘘，肺移植或心肺联合移植，但这些外科措施在我国尚没有广泛开展起来。
【讨论与分析】 1.关于诊断有几种结缔组织病可以并发重度肺动脉高压，最常见为硬皮病（包括弥漫型，局限型和CREST综合症：真皮层钙质沉积，Raynaud’s现象，食道功能失调，皮肤硬化以及毛细血管扩张），系统性红斑狼疮（SLE），混合性结缔组织病（MCTD）。硬皮病患者内，肺动脉高压的发病率约6％～60％。大约在三分**的硬皮病患者中都能找到肺血管疾病的病理学证据，尽管不是所有患者都具有显著肺动脉高压的临床表现。据报道不合并肺动脉高压的CREST患者2年生存率高达80%，而合并肺动脉高压者，2年生存率仅有40%；系统性或局限性硬皮病合并肺动脉高压患者的总体生存率约是50%。SLE患者肺动脉高压的发病率为4%-14%，并且随着时间的推移，发病率可增长至43%。确诊肺动脉高压后，患者2年总死亡率高达25%-50%。MCTD患者可同时具有几种结缔组织病如SLE，硬皮病，类风湿性关节炎和多肌炎的特点。有些患者最终可明确诊断为其中的一种结缔组织病，而另外有些患者则由于鉴别诊断不明确认诊断为MCTD。MCTD患者肺动脉高压的发病率尚不明确，但有1例报道发现四分之三的MCTD患者均有肺动脉高压的证据，并且通常认为肺动脉高压是MCTD患者的死因之一。结缔组织病并发的肺动脉高压和特发性肺动脉高压一样，发病机制尚不明确。两者的病理学特点类似，都包括内膜增生，平滑肌细胞肥大以及中膜增厚，有些病例甚至可发展成重度肺实变如肺间质纤维化，并导致严重的低氧血症。结缔组织病相关肺动脉高压的患者最常见的主诉是呼吸困难，医生可通过病史询问和体格检查发现基础结缔组织病的一些特征（如Raynaud’s毛细血管扩张，皮疹，滑膜炎，间质性肺疾病），并通过筛查特异性抗体以明确结缔组织病的诊断。当患者心电图表现有右心室肥厚和扩张；肺功能检查有弥散功能降低时，医师需要立刻评价患者有无肺血管疾病和间质性肺疾病，尤其合并胸部影像学检查异常时。当发现患者合并肺动脉高压时，要除外血栓栓塞性疾病和心内分流性疾病的可能。最后，通过右心导管检查确诊并评价患者对血管扩张剂的反应性，从而评估和指导进一步的治疗。2.关于治疗随着大规模临床试验的完成和新型治疗药物的不断出现，结缔组织病继发肺动脉高压的治疗已获得了重大进展。在积极治疗其基础结缔组织病的基础上，应用前列环素类药物（口服，吸入，皮下应用和静脉应用），内皮素拮抗剂等治疗可明显改善患者预后。和特发性肺动脉高压患者一样，钙离子通道阻滞剂可使对急性血管扩张试验阳性的患者最大程度获益并提高某些结缔组织病继发肺动脉高压患者的生存率，但遗憾的是只有少数患者对钙离子通道阻滞剂敏感。已有证据证实硬皮病继发肺动脉高压的患者在应用静脉依前列醇（Flolan）以及内皮素受体拮抗剂波生坦后运动耐量，心肺血流动力学得到了改善，纽约心功能分级，Borg呼吸困难评分得到提高，甚至Raynaud’s现象也得到改善。
【点睛与提示】 这是一个典型的结缔组织病相关肺动脉高压的病例。患者为年轻女性，在出现结缔组织病相关临床表现2年后出现胸闷，气短的症状，超声心动图提示合并了重度肺动脉高压。我们应清楚地认识到结缔组织病是肺动脉高压的高危因素，结缔组织病继发的肺动脉高压也可以在结缔组织病确诊之前就已经存在。而一旦合并肺动脉高压，既预示患者预后很差，所以应该在所有结缔组织病患者确诊之初就应对患者常规进行超声心动图方面的检查来筛查患者有无肺动脉高压，而不是等患者出现肺动脉高压相关症状后才想到这个严重的合并症。结缔组织病继发的肺动脉高压和特发性肺动脉高压一样，发病机制尚不明确。可能和结缔组织病导致的肺间质纤维化，高凝状态继发血栓栓塞性疾病，自身免疫因素和肺血管内皮功能紊乱有关。所有的肺动脉高压都需要除外自身免疫性疾病继发的可能。若一旦怀疑患者患有某种结缔组织性疾病，就需要检测上文中提及的特异性抗体。另外还需要寻找患者有无血栓栓塞性疾病和心内分流的证据。近年来在治疗结缔组织病相关性肺动脉高压方面有了重大进展：静脉应用的依前列醇，以及口服的内皮素受体拮抗剂在国外都已批准用于治疗该疾病，而且经过许多临床研究证实，均取得满意的疗效。这些药物有望近期在中国上市为我国患者带来福音。但严格来讲，在使用这些特殊治疗之前，需要右心导管检查和急性血管扩张剂试验评价肺血管的反应性。因为尚有少数结缔组织病患者对钙离子拮抗剂能够产生足够的敏感反应。另外，有报道认为应用皮质激素（合用或者不合用环磷酰胺），长期血浆置换以及自体干细胞移植能够改善或稳定硬皮病继发肺动脉高压患者的病情。然而以上报道都还停留在个案报道或者回顾性病例研究的层面上，目前关于免疫抑制剂治疗结缔组织病继发肺动脉高压的前瞻性研究尚未完成。