主诉

患者男性，21岁，汉族，学生。
主要因“发现乙肝表面抗原（HBsAg）（+）15年，造血干细胞移植术后丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高15天”收入院。

现病史

患者15年前发现HBsAg（+），抗乙肝e抗体（抗-HBe）（+），抗乙肝核心抗体（抗-HBc）（+），ALT正常。当时未接受保肝及抗病毒治疗。患者1.5年前出现发热、关节疼痛、鼻出血，诊断“急性淋巴细胞性白血病（L2）”，间断接受化疗。9个月前接受造血干细胞移植术，供体为父亲。其父为HBsAg（+），术前口服拉米夫定（100mg，qd）1周。患者术前2个月查HBsAg（+）、抗-HBe（+），抗-HBc（+），乙肝病毒（HBV）DNA定量约为103copies/ml，ALT正常。口服拉米夫定2个月后，HBVDNA《5×102copies/ml，ALT正常，遂停用拉米夫定。造血干细胞移植术后20天，患者重新开始口服拉米夫定，1个月后停药，查ALT正常，但未查HBVDNA。移植术后，患者接受吗替麦考酚酯、环孢素及**的免疫抑制治疗。术后1个月，患者出现发热，全身淋巴结肿大，诊断为“全身淋巴结感染”，接受抗感染治疗后好转。术后3个月，患者出现口干，眼干，查ALT正常，曾考虑“移植物抗宿主病（GVHD）”。之后反复发热，体温最高为39.0℃。门诊诊断“中枢神经系统白血病”，接受甲氨蝶呤（MTX）鞘内注射和口服**后，体温降至正常。患者48天前因发热，接受抗生素（亚胺培南/西司他丁）及抗霉菌治疗（伊曲康唑），当时查ALT正常。15天前，患者ALT升高，出现恶心、呕吐，呕吐物为胃内容物，量少，反酸、胃灼热，进食后上腹隐痛，饱胀，持续1～2小时，排便每日5～8次，仍有口干、眼干。1天前，患者来我院就诊，查ALT为192U/L，天冬氨酸氨基转移酶（AST）为440U/L，总胆红素（TBil）为58.9μmol/L，直接胆红素（DBil）为32.7μmol/L，HBsAg（+），抗-HBe（+），抗-HBc（+）。

既往史

患者有急性淋巴细胞性白血病史2年。有多次输血史。无糖尿病、心脏病、高血压、肾脏病史。无药物及食物过敏史。无外伤史。

查体

全身皮肤及黏膜苍白，未见肝脏及蜘蛛痣。无皮疹，无口腔溃疡，右肘关节见淤斑。头发稀疏，发分布不均，口唇略苍白，腹平坦，无压痛，肝、脾肋下未及，无移动性浊音。双下肢无水肿。
血常规白细胞（WBC）为1.92×109/L，红细胞（RBC）为2.97×1012/L，血红蛋白（Hb）为90g/L，血小板（PLT）为31×109/L。血生化ALT为251U/L，AST为476U/L，总蛋白（TP）为40.7g/L，白蛋白（ALB）为25.4g/L。总胆固醇为2.58mmol/L，甘油三酯为0.46mmol/L，血糖为4.56mmol/L，TBil为483.6μmol/L，DBil为312.5μmol/L，γ-谷氨酰转移酶（GGT）为191U/L。乳酸脱氢酶为501U/L，血肌酐为402.58μmol/L，尿素氮为9.6mmol/L。血氨为154μmol/L。甲胎蛋白为122.3ng/ml。凝血酶原时间（PT）为28.8秒，活化部分凝血活酶时间（APTT）为48.7秒，凝血酶原活动度（PTA）为27.3%。免疫球蛋白IgA为0.0667g/L，IgG为7.9g/L，IgM为1.54g/L。抗体过筛（-）。病毒感染标志物HBsAg（+），抗-HBe（+），抗-HBc（+），HBVDNA为1.825×1010copies/ml，抗-丙肝病毒（HCV）（-），抗-人类免疫缺陷病毒（HIV）（-）。腹部超声肝脏弥漫性肿大伴损伤、胆汁淤积、脾大、腹水。胸片胸部未见活动性病变。肝组织活检穿刺肝组织可见9个以上汇管区。汇管区轻度扩大伴周围轻度纤维化，少至中量的混合型细胞浸润，少数汇管区内小叶间动脉内膜轻度增厚，少数胆管上皮凋亡或萎缩，少见不典型纤维间隔或条索，小叶内肝细胞区域性水样或气球样变性，小泡性脂肪变性，可见大量毛玻璃样肝细胞，大核、双核肝细胞略多，部分肝细胞色素颗粒沉积，较明显肝细胞周及窦周纤维化（图1-2）。部分窦周可见分叶核细胞，尤其是嗜酸性粒细胞。HBV感染标志物阳性。结合患者HBV感染复发的临床诊断，组织学检查提示，病毒**活跃，伴GVHD，并重叠轻度药物性肝损伤。

【家族史】 父亲HBsAg（+），其弟HBsAg（+）。
【病情初步分析】 患者青年男性，有慢性乙型肝炎（CHB）病史，造血干细胞移植术后出现反复多次发热，曾接受抗生素治疗，此次ALT为192U/L，AST为440U/L，HBsAg、抗-HBe及抗-HBc均阳性，肝功能损伤明确。分析可能原因有以下5种。CHB急性发作患者15年前发现HBsAg（+），造血干细胞移植前后曾短暂接受拉米夫定治疗，HBVDNA阴性。造血干细胞移植术后接受免疫抑制剂及糖皮质激素治疗，但未系统接受抗HBV治疗，这可能导致HBV**活跃。因此，由HBV**引起的CHB急性发作可能性大，应复查患者血清HBVDNA载量。GVHD患者9个月前接受造血干细胞移植术。术后3个月出现口干、眼干，曾考虑GVHD。目前患者仍觉口干、眼干，排便次数增加，肝功能损伤，要注意发生GVHD的可能。药物性肝损伤患者在造血干细胞移植术后曾因发热接受抗感染治疗（亚胺培南/西司他丁、伊曲康唑等），且治疗时间较长，考虑有药物性肝损伤可能。合并其他肝炎病毒感染患者肝功能损伤明确，本次为急性发病，有明显消化道症状，应注意有无粪口途径传播的甲肝病毒、戊肝病毒感染引起的急性病毒性肝炎。另外，患者有多次输血史，注意丙型肝炎的可能。EB病毒、巨细胞病毒感染患者9个月前接受造血干细胞移植术，术后接受免疫抑制治疗，要注意这两种病毒感染可能。患者肝功能损伤诊断明确，考虑原因有以上几种可能，尤其是前三种（CHB急性发作、GVHD、药物性肝损伤）可能性均较大，且难以明确，此时肝活检就非常重要，只有明确诊断，才能在积极保肝、支持治疗的基础上，针对病因进行治疗。患者随后接受进一步的检查。
【诊断分析】 入院后，患者感觉极度乏力、消化道症状明显，神志尚清楚，但出现计算力以及定向力减退。进一步的检查显示，TBil及DBil明显快速上升，分别为483.6μmol/L和312.5μmol/L，WBC、RBC、PLT计数均下降，PT明显延长，PTA低于40%，血氨水平升高。考虑目前患者已出现肝衰竭，既往有CHB病史，诊断为“慢加急性肝衰竭”。患者HBVDNA载量为1.825×1010copies/ml，HBV大量**，且肝组织学检查亦提示HBV感染复发，病毒**活跃。因此，患者CHB急性发作诊断明确。病理学检查结果提示为GVHD，并重叠轻度药物性肝损伤。患者肝衰竭有三重因素引起，最主要的因素还是HBV大量**。根据患者临床特点，即患者为CHB，造血干细胞移植术后，接受免疫抑制剂（尤其是激素）治疗，病情迅速恶化，出现肝性脑病、肝衰竭，病理检查提示，肝内病毒抗原高表达，出现淤胆、纤维化、肝细胞重度破坏，但炎症反应轻微，考虑患者诊断为纤维淤胆性肝炎（FCH）。
【治疗及分析】 患者HBV大量**，立即对其进行恩替卡韦的抗病毒治疗。治疗10天后，HBVDNA降为1.135×108copies/ml，20天后降为1.286×106copies/ml。患者HBVDNA载量虽有下降，但仍有较大量的**。经积极的保肝、补充白蛋白、输注丙种球蛋白、血浆置换等治疗，停用激素，调整免疫抑制剂剂量后，患者病情仍进行性恶化，于入院后第30天死于上消化道出血及肝性脑病。造血干细胞移植是治疗许多血液疾病及肿瘤的有效方法，因术后须使用大剂量免疫抑制剂，故HBsAg阳性受者造血干细胞移植术后的乙型肝炎风险增加。该患者有CHB病史和家族史，发现HBsAg阳性15年，移植前肝功能正常，推测其炎症坏死程度相对较轻。但移植术后，患者处于免疫功能重建的过程中，且接受大量免疫抑制剂，治疗加上大量**的HBV共同作用，导致感染HBV的肝细胞受到严重破坏。该患者的乙型肝炎临床及肝脏组织学表现不同于正常免疫状态的乙型肝炎患者。患者早期出现恶心、呕吐、乏力、黄疸等症状，血清中胆红素进行性升高，HBVDNA载量显著升高。肝脏病理学则表现为肝细胞气球样变性、肝纤维化以及肝细胞中病毒高表达。虽经过抗病毒及积极支持、人工肝等治疗，患者仍在诊断FCH后1个月内死于肝衰竭。可见FCH是极其凶险的疾病，预后极差。