主诉

患者男性，45岁。
2006年首次来我院就诊，因肝功能正常未进行抗病毒治疗

现病史

2006-2010年每年检查一次肝功能，肝功能均正常，一直服用护肝中药治疗。2010年6月因天冬氨酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）偏高开始服用肝利欣胶囊和胸腺肽治疗。2011年3月患者因乏力、尿黄加重，再次来我院就诊。

既往史

发现乙型肝炎（乙肝）病毒表面抗原（HBsAg）阳性10余年。

查体

体格检查未见明显阳性体征，HBsAg（+），乙肝病毒e抗原（HBeAg）（－），乙肝病毒核心抗体（HBcAb）（+），HBVDNA3.2×108copies/ml，ALT228U/L，AST146U/L，总胆红素：41.9μmol/L。抗HCV阴性，腹部B超未见明显异常。患者由于患有浅表性胃窦炎，服用奥美拉唑。临床诊断HBeAg阴性慢性乙型肝炎（CHB）伴浅表性胃窦炎。

【病例摘要】 由于CHB是各种胃病发生的高风险人群，国内外研究显示，几乎所有慢性肝病患者均存在胃动力障碍，胃黏膜病变发生率高达93.33%。这些患者广泛使用抑酸剂和胃动力药物（使药物提前进入小肠）治疗，使药物溶出环境的pH值升高。因此，临床医生需特别关注这类患者，治疗时需要考虑药物在不同pH值下的溶出度，选择溶出度良好的药物。
【分析】 该患者初始选用哪种治疗方案？该患者的基线HBVDNA3.2×108copies/ml，属于高病毒载量人群。对于基线病毒载量高的患者，多项研究结果显示，即使使用恩替卡韦（ETV），单药治疗的疗效仍不够满意。因此，联合治疗可能是更好选择。中国指南也明确指出，对于高病毒载量CHB患者，宜选用强效低耐药的药物，或尽早采用无交叉耐药位点的核苷（酸）类药物联合治疗。治疗方案和治疗结果考虑到患者的经济承受能力，初始选择拉米夫定（贺普丁）联合国产阿德福韦酯（ADV）胶囊治疗。抗病毒治疗1年，HBVDNA持续下降，9个月后HBVDNA降至4.5×104copies/ml，但12个月后出现反跳，HBVDNA上升至8.1×104copies/ml，但未检测到耐药。该患者如何进一步调整治疗方案？患者由于伴胃病，长期服用抑酸剂奥美拉唑治疗，使胃酸pH值升高，可降低国产ADV的溶出度，从而可能影响药物的疗效。经考虑并经患者同意，换用原研ADV联合拉米夫定治疗。联合原研ADV治疗的疗效经拉米夫定联合原研ADV治疗3个月后，HBVDNA下降至3.8×103copies/ml。6个月后获得HBVDNA阴转，目前仍在治疗，维持持续病毒学应答。
【讨论】 阿德福韦酯系多晶型药物，目前国产ADV均属于Ⅴ（E）晶型，溶出度试验和稳定性试验显示，国产ADV在pH值升高时的溶出效率下降，且稳定性也较差。患者开始国产ADV联合拉米夫定治疗12个月后一直未能转阴，当时考虑到疗效欠佳，有可能发生了基因型耐药。但经耐药检测无异常，考虑系药物作用力度不够，当时考虑了两个方案：①换用ETV等强效药物；②国产ADV胶囊改为原研ADV继续治疗尝试。为了后续治疗方案更有选择性，初步先建议换用原研ADV。后续24周后即取得疗效，且长期疗效稳定。提示原研ADV的疗效可能优于国产ADV。后得知患者有浅表性胃炎，一直在服用抑酸剂，考虑到已有研究证实，不同ADV在不同的pH环境中溶出度不同，提示在伴有胃病的患者中，原研ADV的疗效优于国产ADV制剂。这是一个同酯不同质应用的成功案例。ADV存在多晶型现象，药物晶型是影响药物理化性质的重要因素。原研ADV作为原研药物，属于I晶型，其晶型拥有国家专利，在溶出度和稳定性方面已被证明优于国产ADV制剂。因此在胃酸异常和潮热环境中使用具有优势。国外研究显示，服用抑酸剂患者的胃液pH值为5.0-8.0，较正常人高1-2。国内学者孙建军等对不同pH值下原研ADV与国产ADV的溶出度比较的研究结果显示，原研ADV在不同pH下的溶出度几乎不受影响，但国产ADV片剂和胶囊的溶出度在pH升高时显著降低。药物溶出度下降会影响药物的生物利用度，从而最终影响药物疗效。该病例初始用国产ADV胶囊和拉米夫定联合治疗，HBVDNA持续阳性，此后将国产ADV胶囊换成原研ADV，治疗24周后取得良好疗效，提示在伴有胃病的患者中，原研ADV的疗效优于国产ADV制剂。