主诉

患者男，54岁。
2007年5月以心悸、乏力1个月就诊。1个月来症状进行性加重，出现面色萎黄，视物模糊，并伴低热1周，体温37.5℃左右，体检无特殊发现。

诊治经过

予雄激素、干扰素、**(EPO)、叶酸支持及输血治疗。患者血象逐渐回升，Hb维持在50~70g/L，PLT(30~50)×109/L，外周血涂片示原始及幼稚细胞消失。1个月后患者Hb及PLT呈下降趋势，停用干扰素，加用**并加强输血仍无明显缓解，且外周血涂片中原幼细胞再次出现。遂复查骨髓活检提示网染阳性(++)，免疫分型提示髓系表达，染色体+8异常。

【检查】 血常规：WBC6.3×109/L，血红蛋白(Hb)50g/L，血小板计数(PLT)27×109/L。外周血涂片示：原始细胞0.04。多次骨髓穿刺为干抽。骨髓活检：骨髓三系减少，中度纤维化，网染阳性(++)。外周血免疫分型结果：髓系表达(MPO98%，CD13+28%，其他阴性表达)，染色体正常核型。溶血检查阴性。
【首次诊断】 拟诊为骨髓纤维化。
【最终诊断】 诊断为骨髓增生异常综合征(MDS)伴骨髓纤维化(MF)。先后应用雄激素、维甲酸、沙力度胺、维生素D3治疗，同时给予促进造血、输注红细胞等支持治疗，先后输注红细胞保存液(MAP)33U。患者PLT一度回升至89×109/L，但Hb持续低下(25~40g/L)，且外周血原幼细胞持续存在(原始细胞0.03~0.07)。至11月初患者复查血常规：WBC9.3×109/L，Hb22g/L，PLT17×109/L。骨穿示红系增生低下，巨核细胞未见，铁染色示细胞内铁及外铁均为阳性(+++~++++)。血清铁蛋白>1650μg/L；胸部CT示两肺间质纤维化伴炎性改变。心脏超声示：左房左室大，心包积液；腹部B超示肝脾肿大，腹腔积液。生化检测示：丙氨酸转移酶(ALT)、天冬氨酸转移酶(AST)、乳酸脱氢酶(LDH)、α-羟丁酸脱氢酶(HBDH)升高。考虑铁负荷过高，遂开始应用甲磺酸祛铁胺进行祛铁治疗，具体方案为：甲磺酸祛铁胺2.0g每日1次，30d为1个疗程，初次用药时由1.0g每日1次逐渐加量。治疗1个疗程后，患者血常规示：WBC2.8×109/L，Hb78g/L，PLT50×109/L。Hb及PLT相继缓慢回升。影像学检查示肺部纤维化明显好转，心包积液减少，肝脏大小恢复正常，腹腔积液吸收，但脾脏肿大仍在进展。2次复测血清铁蛋白皆高于检测限。治疗3个月后，患者稳定于Hb100g/L，PLT150×109/L，外周血中无原幼细胞。肝酶基本恢复正常，心包积液消失，肺部病灶进一步吸收，脾脏也明显缩小。骨髓象与1个月前相比，粒系由增生低下转为低度活跃。至2008年3月患者共完成祛铁治疗3个疗程，血清铁蛋白降至1345μg/L。祛铁治疗同时，患者继续应用雄激素、沙力度胺、维甲酸治疗本病，目前贫血症状已基本缓解。一般情况良好，仍在随访中。
【讨论】 一般认为，MDS可不同程度并发MF。Maschek等[1]报道352例MDS中有61例合并MF，占17.3%；国内报道12例MDS中合并MF者占19.05%[2]。伴发MF的MDS患者存活期明显短于MDS不伴MF者，部分患者有发展为骨髓衰竭的趋势，预后较差。本例患者染色体+8异常，外周血分类原始细胞0.03~0.07，多次骨髓病理提示中度纤维化，网染(++)，同时依据该患者临床特征及治疗反应，诊断为MDS伴MF。由于MDS患者长期依赖输血治疗，可能导致体内铁过量。此例患者应用EPO、益血生、复方皂矾丸等多种药物**造血后仍需要反复输注MAP支持，在近6个月的病程中先后输注MAP共33U。文献报道认为输血超过30U，就应该警惕铁过量。一个单位红细胞(450mL全血)含铁200~250mg，输血每天体内增加的铁0.4~0.5mg/(kg??d)，因此长期输血几乎不可避免的造成铁负荷过重。直接确诊体内铁过量的手段是组织活检进行组织铁浓度测定(主要是肝活检)，间接手段主要是血清铁蛋白测定，其他的手段包括磁共振检查计算肝脏和心脏T2*或T2弛豫时间[3-4]，血清铁、转铁蛋白饱和度等，其中血清铁蛋白是监测体内铁池水平的敏感指标。与血清铁比较，血清铁蛋白更具特异性；而与转铁蛋白饱和度或磁共振相比较，血清铁蛋白则更方便和易于普及。组织活检毫无疑问是最具诊断价值的方法，但其创伤性显然不适于反复应用。因此，血清铁蛋白更适于作为监测长期输血患者体内铁负荷的指标。但是血清铁蛋白在炎症，肿瘤负荷高的情况下也升高，本例患者除进行血清铁蛋白检查外还对骨髓细胞内外铁进行检测，明确了铁过量的存在，并且祛铁治疗的效果也证实了铁过量的诊断。铁元素具有导致细胞损伤的潜在作用，其机制可能与介导高活性的羟基形成以及不饱和脂肪酸的过氧化有关。MDS患者因长期输血导致铁过量的人群其总存活率和无病存活率均显著降低。过多的铁沉积于各种器官，包括心肌、肝、胰腺、肾上腺、甲状腺、甲状旁腺、垂体及胃和近端小肠黏膜等，导致上述器官的功能障碍以至衰竭。有研究表明，铁在心肌细胞内的过度沉积可以造成心功能不全，反应性的心肌纤维化是其重要原因。心肌纤维化使心肌细胞收缩及舒张能力受限，如持续恶化可能导致心功能失代偿并出现器质性改变。Zurlo等[5]研究发现，铁相关的心脏疾病是导致铁过量人群死亡的主要原因。而铁在肝脏中的沉积会导致肝细胞损伤及肝脏纤维化，可表现为肝脏肿大以及肝酶升高[6]。过量的铁沉积于肝脏，主要是通过Fenton效应生成大量活性羟自由基，从而损伤线粒体，影响肝细胞能量代谢，引起合成蛋白功能障碍，进一步导致低蛋白血症。此外，Frederic等[7]发现人体内转铁蛋白和铁蛋白与糖代谢异常呈正相关，提示铁过量引起胰岛素抵抗及2型糖尿病的潜在可能性。本例患者出现的心脏变化、肝脏肿大、肝酶异常及多浆膜腔积液等症状，通过治疗后得到不同程度的缓解，一方面可以解释为本病好转，另一方面也应考虑到祛铁治疗的有效性。此外，根据含铁血黄素引起的脏器纤维化改变，以及对祛铁治疗有效，也不能排除肺部纤维化为循环中的过量铁在肺部沉积所致的可能。患者红系及巨核系成熟细胞低下，其原因除了本病因素外，也可能有体内高铁负荷的影响。含铁血黄素在造血器官中的沉积，也在一定程度上引起纤维化改变，从而抑制了造血细胞，尤其是红系造血细胞的增殖分化。红细胞的极度缺乏使患者不能脱离输血支持，由此形成恶性循环。如何打破该恶性循环成为延长患者生存期的关键。本例表明，应用祛铁胺治疗可减轻患者铁过量，从而达到缓解症状、提高生活质量的目的。已有多项研究证实，应用铁螯合剂进行祛铁治疗可以有效降低体内铁负荷，促进受损器官功能恢复。Chekanov等[8]报道，铁螯合剂在体内及体外均有促进缺血组织再血管化，逆转组织纤维化的作用。目前常用的铁螯合剂包括祛铁胺、祛铁酮和祛铁斯若，事实上已经有多项研究分别证实了其有效性。目前尚缺乏直接比较上述3种铁螯合剂作用的临床数据，体外试验结果表明，3种铁螯合剂均可在12h内显著降低细胞内铁浓度，但祛铁酮和祛铁斯若可在30min内促使细胞内铁快速下降，并且能够进入细胞内具有氧化还原活性的不稳定铁池，进而重建被铁过量所损伤的心肌收缩能力[9-10]。除螯合剂类型外，祛铁治疗的具体效果还和药物剂量、使用时间、患者耐受性以及总输血量有关。该患者应用祛铁胺4个月余，血清铁蛋白水平仍远高于正常，提示祛铁治疗是一项长期治疗，而如何调整药物、剂量和疗程，设计针对不同患者铁过量的个体化治疗方案，仍待进一步研究。