主诉

患者， 71 岁
患者，51 岁
因外阴瘙痒3 月，于2015 年7 月20 日入 院。
因外阴痒 2 年，加重 4+ 月，于 2015 年 12 月 9 日入院

现病史

者 3 月前自觉外阴瘙痒，伴右侧大**上方可见 4～ 5 个高出皮面的白色病变区，直径约 0. 2 cm， 3 天后瘙痒症状消 失，伴脱屑，并形成直径约 2 cm 红色病变区，无渗出，就诊于外 院风湿免疫科，进行相关风湿免疫方面的实验室检查未见异 常。1 月前就诊于我院皮肤科，考虑“湿疹”，给予曲安奈德益 康唑乳膏及复方鱼肝油氧化锌软膏外用 10 余天，无明显好转， 后取外阴组织检查，病理结果提示外阴 Paget's 病。
患者 2 年前无明显诱因开始 出现外阴痒伴发红，**时**痛。1 年前开始出现 小**破溃，当地医院考虑外阴**炎予药物治疗，效果不佳。10+月前出现小便痛，外阴病 情无缓解，2015 年3 月4 日外院行左侧外阴皮损及尿道口下皮 损活检，病理回报考虑 Bowen 病(鲍温样病)，2015 年 3 月 17 日行左侧小**及尿道口局部切除术，术后予光动力治疗 4 次，术后因双侧外阴病损加重，2015 年7 月31 日再次行外阴病 损切除术，术后病理诊断外阴上皮内瘤变Ⅱ级。2015 年 8 月 病情进一步加重，2015 年 11 月 30 日就诊我院，我院病理科会 诊外院病理切片提示外阴皮肤 Paget's 病，**口鳞状上皮组 织小灶性上皮呈轻－中度非典型增生。

既往史

患者自然 绝经 21 年，绝经后无异常**流血及排液。
患者平素月经规律，量 中，无痛经。1987 年自然分娩一活婴。患者否认 Paget's 家族 史。

查体

【家族史】 患者父亲有外阴 Paget's 病史，因肺炎去世(自诉与 Paget's 病无关)。
【讨论】 外阴 Paget's 病(vular Paget disease，VPD)是一种非常罕见 的皮肤肿瘤，约占外阴肿瘤的 1% ～2%［1］，属于**外 Paget's 病(extramammary Paget's disease，EMPD)。有报道，整个欧洲 EMPD 发病率约每年每 10 万人 0. 7，并且是女性比男性稍 高［2］，但在我国，多篇报道研究显示男性更为常见，且多发生于 外阴［3］。外阴 Paget's 病主要表现为局部瘙痒、红斑、糜烂、疼 痛，易于湿疹、皮炎等相混淆，加之此病极为罕见，临床误诊率 较高。外阴 Paget's 病有家族病史的鲜有报道，目前有家族史 报道的日本有 6 例，英国 1 例［4］，我院收治的 2 例外阴 Paget's 病患者中有 1 例有相关家族史，其父亲有外阴 Paget's 病史，因 肺炎去世，否认与外阴 Paget's 病有关。外阴 Paget's 病最常见 的首发症状为外阴瘙痒，典型的病灶为边界清楚的红色湿疹样 斑块。红色病变部位可形成白色痂皮。揭除痂皮后露出鲜红 色细颗粒的糜烂面。我院 2 例均因外阴瘙痒就诊，病例 2 患者 外阴病灶比较典型。外阴 Paget's 病病程长，进展缓慢，误诊率 高，从最初症状到确诊平均时间为 3. 4 年(1～ 7 年)［5］。该病 外观皮损未破溃前，与湿疹、皮炎相似，故确诊主要依据为病理 活检。 该病的病理特点为:在表皮深层，尤其在钉脚内可见单个 或小群分散的 Paget's 细胞，此细胞大，有丰富的胞浆，呈透明 空泡状，核/浆比为 1 ∶ 3。胞核明显，常位于一边，染色质细而 分散，有些核呈折叠，核仁不大，少核分裂。但偶尔可能与浅表 播散性黑色素瘤或 Bowen 病相混淆，在 Paget's 细胞中黑色素 细胞标志物如 S-100 蛋白、HMB-45、Melan-A 和 MAＲT-1 标记 均为阴性。在 Bowen 病的肿瘤细胞中 CA15-3、c-erb B-2、 CAM5. 2 和 GCDFP-15 通常均为阴性［6］。本文病例 2 患者曾被 误诊为外阴**炎及 Bowen 病，延误诊治时间，多次活检及手 术增加患者痛苦，故对于该病我们应引起重视，并与病理科医师充分沟通，尽早明确诊断，减少不必要的有创操作。 Wilkinson 等根据是否同时合并其他部位恶性肿瘤，将该 病分为 2 类:原发型和继发性，其又将这 2 类各分为 3 个亚型。 第一类，起源于表皮的原发型外阴 Paget's 病:①外阴上皮内 Paget's 病:指 Paget' s 细胞局限在上皮内。②外阴上皮内 Paget's 病伴间质浸润(浸润性 Paget's 病):指细胞穿破基底膜 浸润到真皮及皮下脂肪。③外阴上皮内 Paget's 病伴皮下腺 癌:指除 Paget's 病变外伴有皮肤附件的腺癌。第二类，继发性 外阴 Paget's 病:①继发于**或直肠恶性肿瘤;②继发于泌尿 系统肿瘤;③继发于其他部位的腺癌，如子宫、宫颈等［7］。 在外观上，继发性外阴 Paget's 病与原发型外阴 Paget's 病 很难分辨，相关免疫组化分析基本可以进行鉴别。有研究发 现，CK7 和 CK20 可大致区分原发型和继发性，原发型多 CK20 阴性，CK7 阳性，而继发性常 CK7 和 CK20 均阳性［8］。GCDFP-15 也是鉴别原发型和继发性外阴 Paget's 病的一项标志物， 继发性外阴 Paget's 病通常不表达 GCDFP-15［9］。据统计，约 25%的外阴 Paget's 病患者合并其他部位的恶性肿瘤，如前列 腺癌、膀胱癌、直肠癌［10］，因此，有学者建议外阴 Paget's 病患 者应排除是否合并其他部位的恶性肿瘤。大约 15%的女性外 阴 Paget's 病患者合并泌尿系统的恶性肿瘤［11］，但是目前没有 足够的证据推荐膀胱镜检查作为常规检查。本文病例 1 患者 未发现其他部位恶性肿瘤，考虑原发型外阴 Paget's 病。病例 2 患者术后病理提示:CK7(+)、CK20(－)、GCDFP-15，与病理科 医师充分沟通后，考虑为尿路上皮肿瘤累及外阴皮肤。 目前对外阴 Paget' s 病的治疗以外科手术为主。由于 Paget's 病常呈多中心、斑块状分布，Paget's 细胞的扩散常常超 出肉眼所见的范围［2］，所以通常很难确定最佳的手术范围。国 外普遍推荐 Mohs 显微外科手术，其通过改良皮肤肿瘤标本检 测的方法，保证了肿瘤被彻底切除赶紧;同时采取标本定向染 色和标记措施，保证肿瘤彻底切除的前提下手术切口最小，该 手术能最大程度保留正常皮肤，最低程度影响局部器官的功能 和外观，且复发率远低于传统手术，但耗时长、成本高，未在国 内开展，国内现行的治疗方案仍以传统手术为主［12］。国外报 道采用的术式包括局部广泛切除、外阴单纯切除、外阴广泛切 除、半侧外阴广泛切除等，首次手术以外阴广泛切除最多［6］，手 术广泛切除病变累及区域的皮肤与皮下，在病灶周围 2cm 以 上，深达深筋膜。本文两例均行外科手术，病例 1 行外阴局部 扩大切除，术中同时行快速冰冻以确保切缘赶紧，但是多年临 床回顾性研究发现，术中冰冻病理检查假阴性率较高［10］，且手 术切缘赶紧与否对患者的复发率无显著影响［13］。若一味扩大 手术范围，可能会导致患者的切口愈合不良、瘢痕挛缩等，降低 患者生活质量。然而，对于病变广泛，尤其可触及外阴肿块或 肛周受累，怀疑浸润性病变或上皮下腺癌的外阴 Paget's 病患 者，应警惕淋巴结转移，需要扩大手术范围，必要时需行腹股沟 淋巴结切除术。但是，腹股沟淋巴结肿大并不一定是转移引 起，多数可能由炎症所致，故术前可行淋巴结活检，以便确定手 术范围。病例 2 根据术前活检病理及双侧腹股沟淋巴结穿刺细胞学检查结果，故行外阴广泛切除+部分尿道切除术，但术 中冰冻病理检查无尿道切缘病变描述，无法判断尿道切缘是否 赶紧，故该患者需行二次部分尿道切除术以排除更深部恶性病 变。除了传统外科手术治疗外，光动力疗法治疗、放射治疗、 CO2 激光烧灼治疗等也有不同程度的应用，但疗效报道不一， 且复发率较传统手术治疗高［13］，故目前外阴 Paget's 病公认首 选的最有效的治疗方法为传统手术治疗。 据报道，经过外科手术治疗的患者复发率为 34% ～ 56% ［2］。影响外阴 Paget's 病预后的主要因素为肿瘤浸润深度 及淋巴结转移情况。**外 Paget's 病 5 年生存率为 75% ～ 91% ［14］，因此，应对术后患者进行密切随访，一旦发现复发或 者转移，积极采取有效措施，以提高患者生活质量。

辅助检查

于 2015 年 7 月 23 日在腰－硬联合麻醉(CSEA)下行外阴 病灶局部扩大切除术。沿右侧大**上段局部病灶外缘 2～ 3 cm 处，斜梭形切除病灶皮肤及深 0. 5 cm 皮下脂肪层。切除 组织送冰冻病理检查，结果回报:病变符合外阴 Paget's 病，小灶累 及皮肤真皮附属器，可能紧邻基底切缘。皮肤 3 点处表皮内见非 典型细胞，待除外肿瘤细胞，建议扩大切除:12 点、 6 点及 9 点方向 切缘皮肤。故术中沿皮肤切缘右侧 12 点到 6 点方向再次切除皮 肤及皮下组织直径 1.5 cm。术后病理检查示:病变符合外阴 Paget's 病，小灶累及皮肤真皮附属器，基底切缘赶紧;皮肤 3 点切 缘处见小灶 Paget's 病， 12 点、 6 点及 9 点方向切缘皮肤未见肿瘤， 见图2。免疫组化:CEA(－)、EMA(NS)、CK(+)、CK7(－)、 Ki－67 基 底细胞(+)。术后诊断为外阴 Paget's 病，给予抗炎治疗，硫酸镁外 阴湿敷，术后恢复好，外阴伤口愈合 II/甲， 于 2015 年 8 月 4 日治 愈出院。术后 3 月、 1 年后门诊复查，外阴伤口愈合好，未见异 常改变，盆腔检查未见明显异常。
于 2015 年 12 月 17 日在腰－硬联合麻醉下行外阴广泛切 除术+部分尿道切除术，术中于病变外 2 cm 处切开，上达**， 下达会阴后联合，左右两侧达大**，内侧缘为**口黏膜，深 度达会阴浅筋膜。局部**处切断，术中快速冰冻病理检查回 报:外阴切缘赶紧。由泌尿外科医师行部分尿道切除术。术后 病理检查提示:①(外阴肿物)表皮内可见细胞排列紊乱，大小 不等，可见核大异型的细胞，部分核深染，部分细胞呈巢状分 布，免疫组化:CEA 部分异型细胞(+)、EMA(+)、CK7(+)、CK20 (－)、CDX2(－)、GCDFP-15(－)、D2-40 基底细胞(+)，结合临床， 符 合外阴 Paget's 病;②(部分尿道)被覆尿路上皮及复层鳞状上皮的 组织1 块(3.0 cm×0.8 cm×0.5 cm)，部分尿路上皮高度异型增生、 原位癌变，累及较多腺体，见图 4。免疫组化:S100 灶性(+)、CK7 (+)、P63(+)、CK20(－)、P16 灶性(+)、CEA(+)、EMA(+)、CK5/6 (+)、EＲ(+)、PＲ(+)。 术后诊断为继发性外阴 Paget's 病，膀胱尿路上皮癌，术后 抗炎治疗，硫酸镁外阴湿敷，术后恢复好，外阴伤口愈合Ⅱ/甲， 于 2016 年 1 月 5 日出院。出院后 3 月、 1 年门诊复查，外阴伤 口愈合好，未见异常改变，盆腔检查未见明显异常。

诊治经过

于 2015 年 7 月 23 日在腰－硬联合麻醉(CSEA)下行外阴 病灶局部扩大切除术。沿右侧大**上段局部病灶外缘 2～ 3 cm 处，斜梭形切除病灶皮肤及深 0. 5 cm 皮下脂肪层。切除 组织送冰冻病理检查，结果回报:病变符合外阴 Paget's 病，小灶累 及皮肤真皮附属器，可能紧邻基底切缘。皮肤 3 点处表皮内见非 典型细胞，待除外肿瘤细胞，建议扩大切除:12 点、 6 点及 9 点方向 切缘皮肤。故术中沿皮肤切缘右侧 12 点到 6 点方向再次切除皮 肤及皮下组织直径 1.5 cm。术后病理检查示:病变符合外阴 Paget's 病，小灶累及皮肤真皮附属器，基底切缘赶紧;皮肤 3 点切 缘处见小灶 Paget's 病， 12 点、 6 点及 9 点方向切缘皮肤未见肿瘤， 见图2。免疫组化:CEA(－)、EMA(NS)、CK(+)、CK7(－)、 Ki－67 基 底细胞(+)。术后诊断为外阴 Paget's 病，给予抗炎治疗，硫酸镁外 阴湿敷，术后恢复好，外阴伤口愈合 II/甲， 于 2015 年 8 月 4 日治 愈出院。术后 3 月、 1 年后门诊复查，外阴伤口愈合好，未见异 常改变，盆腔检查未见明显异常。
于 2015 年 12 月 17 日在腰－硬联合麻醉下行外阴广泛切 除术+部分尿道切除术，术中于病变外 2 cm 处切开，上达**， 下达会阴后联合，左右两侧达大**，内侧缘为**口黏膜，深 度达会阴浅筋膜。局部**处切断，术中快速冰冻病理检查回 报:外阴切缘赶紧。由泌尿外科医师行部分尿道切除术。术后 病理检查提示:①(外阴肿物)表皮内可见细胞排列紊乱，大小 不等，可见核大异型的细胞，部分核深染，部分细胞呈巢状分 布，免疫组化:CEA 部分异型细胞(+)、EMA(+)、CK7(+)、CK20 (－)、CDX2(－)、GCDFP-15(－)、D2-40 基底细胞(+)，结合临床， 符 合外阴 Paget's 病;②(部分尿道)被覆尿路上皮及复层鳞状上皮的 组织1 块(3.0 cm×0.8 cm×0.5 cm)，部分尿路上皮高度异型增生、 原位癌变，累及较多腺体，见图 4。免疫组化:S100 灶性(+)、CK7 (+)、P63(+)、CK20(－)、P16 灶性(+)、CEA(+)、EMA(+)、CK5/6 (+)、EＲ(+)、PＲ(+)。 术后诊断为继发性外阴 Paget's 病，膀胱尿路上皮癌，术后 抗炎治疗，硫酸镁外阴湿敷，术后恢复好，外阴伤口愈合Ⅱ/甲， 于 2016 年 1 月 5 日出院。出院后 3 月、 1 年门诊复查，外阴伤 口愈合好，未见异常改变，盆腔检查未见明显异常。

【家族史】 患者父亲有外阴 Paget's 病史，因肺炎去世(自诉与 Paget's 病无关)。
【讨论】 外阴 Paget's 病(vular Paget disease，VPD)是一种非常罕见 的皮肤肿瘤，约占外阴肿瘤的 1% ～2%［1］，属于**外 Paget's 病(extramammary Paget's disease，EMPD)。有报道，整个欧洲 EMPD 发病率约每年每 10 万人 0. 7，并且是女性比男性稍 高［2］，但在我国，多篇报道研究显示男性更为常见，且多发生于 外阴［3］。外阴 Paget's 病主要表现为局部瘙痒、红斑、糜烂、疼 痛，易于湿疹、皮炎等相混淆，加之此病极为罕见，临床误诊率 较高。外阴 Paget's 病有家族病史的鲜有报道，目前有家族史 报道的日本有 6 例，英国 1 例［4］，我院收治的 2 例外阴 Paget's 病患者中有 1 例有相关家族史，其父亲有外阴 Paget's 病史，因 肺炎去世，否认与外阴 Paget's 病有关。外阴 Paget's 病最常见 的首发症状为外阴瘙痒，典型的病灶为边界清楚的红色湿疹样 斑块。红色病变部位可形成白色痂皮。揭除痂皮后露出鲜红 色细颗粒的糜烂面。我院 2 例均因外阴瘙痒就诊，病例 2 患者 外阴病灶比较典型。外阴 Paget's 病病程长，进展缓慢，误诊率 高，从最初症状到确诊平均时间为 3. 4 年(1～ 7 年)［5］。该病 外观皮损未破溃前，与湿疹、皮炎相似，故确诊主要依据为病理 活检。 该病的病理特点为:在表皮深层，尤其在钉脚内可见单个 或小群分散的 Paget's 细胞，此细胞大，有丰富的胞浆，呈透明 空泡状，核/浆比为 1 ∶ 3。胞核明显，常位于一边，染色质细而 分散，有些核呈折叠，核仁不大，少核分裂。但偶尔可能与浅表 播散性黑色素瘤或 Bowen 病相混淆，在 Paget's 细胞中黑色素 细胞标志物如 S-100 蛋白、HMB-45、Melan-A 和 MAＲT-1 标记 均为阴性。在 Bowen 病的肿瘤细胞中 CA15-3、c-erb B-2、 CAM5. 2 和 GCDFP-15 通常均为阴性［6］。本文病例 2 患者曾被 误诊为外阴**炎及 Bowen 病，延误诊治时间，多次活检及手 术增加患者痛苦，故对于该病我们应引起重视，并与病理科医师充分沟通，尽早明确诊断，减少不必要的有创操作。 Wilkinson 等根据是否同时合并其他部位恶性肿瘤，将该 病分为 2 类:原发型和继发性，其又将这 2 类各分为 3 个亚型。 第一类，起源于表皮的原发型外阴 Paget's 病:①外阴上皮内 Paget's 病:指 Paget' s 细胞局限在上皮内。②外阴上皮内 Paget's 病伴间质浸润(浸润性 Paget's 病):指细胞穿破基底膜 浸润到真皮及皮下脂肪。③外阴上皮内 Paget's 病伴皮下腺 癌:指除 Paget's 病变外伴有皮肤附件的腺癌。第二类，继发性 外阴 Paget's 病:①继发于**或直肠恶性肿瘤;②继发于泌尿 系统肿瘤;③继发于其他部位的腺癌，如子宫、宫颈等［7］。 在外观上，继发性外阴 Paget's 病与原发型外阴 Paget's 病 很难分辨，相关免疫组化分析基本可以进行鉴别。有研究发 现，CK7 和 CK20 可大致区分原发型和继发性，原发型多 CK20 阴性，CK7 阳性，而继发性常 CK7 和 CK20 均阳性［8］。GCDFP-15 也是鉴别原发型和继发性外阴 Paget's 病的一项标志物， 继发性外阴 Paget's 病通常不表达 GCDFP-15［9］。据统计，约 25%的外阴 Paget's 病患者合并其他部位的恶性肿瘤，如前列 腺癌、膀胱癌、直肠癌［10］，因此，有学者建议外阴 Paget's 病患 者应排除是否合并其他部位的恶性肿瘤。大约 15%的女性外 阴 Paget's 病患者合并泌尿系统的恶性肿瘤［11］，但是目前没有 足够的证据推荐膀胱镜检查作为常规检查。本文病例 1 患者 未发现其他部位恶性肿瘤，考虑原发型外阴 Paget's 病。病例 2 患者术后病理提示:CK7(+)、CK20(－)、GCDFP-15，与病理科 医师充分沟通后，考虑为尿路上皮肿瘤累及外阴皮肤。 目前对外阴 Paget' s 病的治疗以外科手术为主。由于 Paget's 病常呈多中心、斑块状分布，Paget's 细胞的扩散常常超 出肉眼所见的范围［2］，所以通常很难确定最佳的手术范围。国 外普遍推荐 Mohs 显微外科手术，其通过改良皮肤肿瘤标本检 测的方法，保证了肿瘤被彻底切除赶紧;同时采取标本定向染 色和标记措施，保证肿瘤彻底切除的前提下手术切口最小，该 手术能最大程度保留正常皮肤，最低程度影响局部器官的功能 和外观，且复发率远低于传统手术，但耗时长、成本高，未在国 内开展，国内现行的治疗方案仍以传统手术为主［12］。国外报 道采用的术式包括局部广泛切除、外阴单纯切除、外阴广泛切 除、半侧外阴广泛切除等，首次手术以外阴广泛切除最多［6］，手 术广泛切除病变累及区域的皮肤与皮下，在病灶周围 2cm 以 上，深达深筋膜。本文两例均行外科手术，病例 1 行外阴局部 扩大切除，术中同时行快速冰冻以确保切缘赶紧，但是多年临 床回顾性研究发现，术中冰冻病理检查假阴性率较高［10］，且手 术切缘赶紧与否对患者的复发率无显著影响［13］。若一味扩大 手术范围，可能会导致患者的切口愈合不良、瘢痕挛缩等，降低 患者生活质量。然而，对于病变广泛，尤其可触及外阴肿块或 肛周受累，怀疑浸润性病变或上皮下腺癌的外阴 Paget's 病患 者，应警惕淋巴结转移，需要扩大手术范围，必要时需行腹股沟 淋巴结切除术。但是，腹股沟淋巴结肿大并不一定是转移引 起，多数可能由炎症所致，故术前可行淋巴结活检，以便确定手 术范围。病例 2 根据术前活检病理及双侧腹股沟淋巴结穿刺细胞学检查结果，故行外阴广泛切除+部分尿道切除术，但术 中冰冻病理检查无尿道切缘病变描述，无法判断尿道切缘是否 赶紧，故该患者需行二次部分尿道切除术以排除更深部恶性病 变。除了传统外科手术治疗外，光动力疗法治疗、放射治疗、 CO2 激光烧灼治疗等也有不同程度的应用，但疗效报道不一， 且复发率较传统手术治疗高［13］，故目前外阴 Paget's 病公认首 选的最有效的治疗方法为传统手术治疗。 据报道，经过外科手术治疗的患者复发率为 34% ～ 56% ［2］。影响外阴 Paget's 病预后的主要因素为肿瘤浸润深度 及淋巴结转移情况。**外 Paget's 病 5 年生存率为 75% ～ 91% ［14］，因此，应对术后患者进行密切随访，一旦发现复发或 者转移，积极采取有效措施，以提高患者生活质量。