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精氨酰琥珀酸尿症导致新生儿死亡1例

b****2其他医务者

更新时间:2018-05-26 15:10

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病例摘要

【基本信息】

【病案介绍】

主诉

患儿女G1P1
出生后第2天拒奶,精神反应差,嗜睡,哭闹,生后第3天起呕吐,病情进行性加重,收入院。

查体

足月顺产,出生体质量3000g,Apgar评分10分。面部皮肤轻度黄染,前囟平,张力不高,肌张力降低。双肺呼吸音粗,肝脾肿大。实验室检查:血K+3.1mmol/L,血Ca2+0.81mmol/L,血二氧化碳结合力11.6mmol/L。血氨283.86μmol/L,丙氨酸转氨酶68U/L,天冬氨酸转氨酶139U/L,乳酸脱氢酶1756U/L,肌酸激酶824U/L,肌酸激酶同功酶168U/L。高效液相串联质谱法血液氨基酸、酯酰肉碱谱分析显示,瓜氨酸显著增高(1098.12μmol/L),精氨酸降低(1.0μmol/L)。气相色谱质谱法尿有机酸分析显示,乳清酸、尿嘧啶、精氨酰琥珀酸显著增高。

辅助检查

胸部X线检查提示吸入性肺炎。

【诊治过程】

初步诊断

吸入性肺炎

诊治经过

患儿病情进行性加重,经低蛋白饮食、精氨酸及其他支持治疗无效,血氨波动在150.2~302.5μmol/L之间,于生后第23天死于多脏器衰竭。

【其他】


【家族史】 患儿父母健康,非近亲婚配,双方无类似疾病家族史。
【处理】 在知情同意的前提下,于患儿死亡前留取静脉血,使用TIANGEN血液基因组DNA提取试剂盒(北京天根生化科技有限公司,生产批号:DP318-03,离心柱型,200T,0.1-1ml)提取患儿及父母外周血白细胞DNA。由NCBI网站下载IVD基因DNA全序列,GenBankID为435,采用Primer5软件设计PCR引物进行扩增。运用新一代基因测序技术进行精氨酰琥珀酸尿症相关基因分析(北京迈基诺基因科技有限责任公司)。①DNA全基因组文库的制备:采用CovarisS2超声仪进行片段化,末端补平后,片段两端加A(A-Tailing)并连接接头。之后A-Tailin**物纯化洗脱并用BeckmanAmpurebeads进行纯化后,对产物进行7个循环的PCR扩增,扩增产物用BeckmanAmpurebeads按1.8:1体积比例进行纯化。取1ml制备好的文库样本,用Nanodrop2000对文库样本进行定量,取3ml制备好的文库样本,做1%的琼脂糖凝胶电泳实验,电泳结果片段大小在300~500bp之间。②高通量测序:进行文库样本的富集后,进行清洗及洗脱,采用QiagenMinEluteColumn对洗脱样本进行纯化,进行12个循环的PCR扩增,并利用Ampurebeads对PCR产物进行纯化后,取1ml富集样本用Nanodrop进行定量,然后用荧光定量PCR进行绝对定量,外显子文库使用Agilent2100检测文库片段大小,片段大小在350~500bp,达到IlluminaHiSeq2000上机要求,按照高通量测序平台IlluminaHiSeq2000的需求稀释至2nmol,取10ml上机,随后进行双末端测序。把去除接头序列和低质量的测序数据用Burrows-WheelerAligner比对到人类基因组上;用GATK软件找出序列中所含有的插入/缺失(InDel)的信息;利用CCDS、人类基因组数据库、dbSNP信息对InDel进行注释,确定突变位点发生的基因、坐标、mRNA位点、编码区域序列的改变、对氨基酸的影响、InDel功能(氨基酸插入/氨基酸缺失/移码突变)。患儿父母及正常对照的ASL突变均采用一代测序技术进行验证。由NCBI网站下载ASL基因DNA全序列,GenBankID为435,采用Primer5软件设计PCR引物进行扩增。胶回收以及纯化后,采用双向测序法进行基因序列分析,后与标准序列进行比对分析。对检测出的突变在千人基因组网站进行SNP检测(http://www.1000genomes.org/),致病性预测及保守性测定在MutationTaster网站分析(http://www.mutationtaster.org/)。结果显示,患儿ASL基因存在c.544C>T(p.R182X)和c.706C>T(p.R236W)复合杂合突变,支持精氨酰琥珀酸尿症诊断。其父母各携带1个突变。这2个突变为已知突变,导致ASL活性缺陷。编码精氨酰琥珀酸合成酶的ASS1基因未见突变。
【讨论】 ASL是尿素循环代谢途径中重要的代谢酶之一。肝脏ASL活性缺陷引起患儿体内精氨酰琥珀酸降解障碍,导致尿素循环障碍、高氨血症。内源性精氨酸的合成也仅通过ASL。精氨酸是许多代谢途径的底物,包括一氧化氮、多胺、肌酸、胍基丁胺、谷氨酸盐和尿素。此外,精氨酰琥珀酸能特异性转化为胍基琥珀酸,对细胞和神经元有特异性毒性,这可能是患者有神经认知障碍症状的原因之一。精氨酰琥珀酸尿症的重要生化标志是尿液精氨酰琥珀酸明显增高、血液瓜氨酸显著增高。理论上认为由于排出的精氨酰琥珀酸是富氮化合物,与其他尿素合成中的远端代谢酶缺陷病的患者(如氨甲酰磷酸合成酶1)相比,精氨酰琥珀酸尿症患者的血氨升高不显著,整体病情及预后相对好些。但多项研究发现,即使在新生儿期已诊断并治疗的患儿仍出现运动、认知能力缺陷或抽搐,病程中代谢物水平控制很好的情况下仍可发生肝病、高血压、认知能力下降。本例患儿于新生儿早期起病,表现拒乳、呕吐、嗜睡、反应差,出生第23天时夭折。生化检查显示肝功能异常、高血氨、代谢性酸中毒,血瓜氨酸显著升高,尿有机酸分析乳清酸和尿嘧啶明显增高,符合尿素循环障碍。初步诊断时曾考虑瓜氨酸血症1型,但是,进一步检查发现尿液精氨酰琥珀酸显著增高,提示精氨酰琥珀酸尿症。患儿死亡后,通过基因分析检出ASL基因c.544C>T和c.706C>T复合杂合突变,明确诊断为精氨酰琥珀酸尿症。精氨酰琥珀酸尿症是尿素循环障碍中较罕见的类型,为常染色体隐性遗传病。患者临床表现与其他类型的尿素循环障碍类似,早发型患儿疾病凶险,病死率很高。由于缺乏特异性症状,临床容易被误诊为败血症、缺血缺氧性疾病、脑炎,诊断困难,需要依靠血液氨基酸、尿有机酸分析进行筛查。对于新生儿期的高氨血症,应警惕尿素循环障碍、有机酸尿症、脂肪酸代谢病的可能,尽早进行血液氨基酸、酯酰肉碱谱及尿有机酸分析,争取早期诊断、早期治疗。对于发育迟缓、智力落后、惊厥、脆发、顽固性呕吐、肝脏肿大的患儿,如果血氨增高,应注意精氨酰琥珀酸尿症的可能,需进一步检测血液氨基酸酯酰肉碱谱和尿有机酸。确诊有赖于肝脏、肾脏组织或红细胞ASL活性测定和ASL基因分析。

病例来源:爱爱医

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