主诉

患者女性，65岁
因“乏力、皮肤淤斑2个月”就诊。

现病史

患者2个月前无明显诱因出现乏力、活动后心悸及右肘部皮肤瘀斑，1个月前于当地医院查血常规：红细胞（RBC）2.74×1012/L，血红蛋白（Hb）81g/L，血小板（Plt）31×109/L,白细胞（WBC）5.03×109/L，中性粒细胞（N）45.5%，淋巴细胞（L）37.6%，单核细胞（M）14.9%。骨髓涂片见成熟淋巴细胞增多（80%），骨髓活检示成熟淋巴细胞极度增生，纤维组织灶性增生，网状纤维染色（2＋），诊断为“慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）”。为求进一步诊治于2008年8月来我院门诊就诊。患者自起病以来无发热、盗汗、淋巴结肿大、骨骼疼痛，无体重减轻。

查体

体温37℃，贫血貌。全身皮肤黏膜无淤点、淤斑，浅表淋巴结无肿大。腹部平软，肝脾肋下未触及。
血常规：WBC5.09×109/L，N50.0%，L39.0%，M10.1%，有核红细胞（NC）1.0%，RBC2.61×1012/L，Hb80g/L，Plt33×109/L。血常规（2周后）：WBC5.09×109/L，N39.7%，L49.5%，M9.2%，RBC2.61×1012/L，Hb69g/L，Plt25×109/L。血清乳酸脱氢酶（LDH）、叶酸、维生素B12、铁代谢正常。抗核抗体（ANA）1：100（＋）（颗粒型），抗可提取性核抗原抗体（ENA）（－）。血清免疫球蛋白（Ig）M7.86g/L，κ、λ轻链正常，免疫固定电泳发现单克隆IgM-κ。尿κ轻链15.7mg/L，λ轻链《3.97mg/L，κ/λ3.95，免疫固定电泳未发现单株峰。血β2-微球蛋白2.84mg/L。抗人球蛋白试验、Ham试验（－）。骨髓涂片：有核细胞增生明显活跃[50～80个/高倍视野（HP）]，淋巴细胞异常增多（73%），多为分化较好的中小淋巴细胞，且不典型及幼稚淋巴细胞分别占1.5%；粒系比例降低；红系比例稍低，部分晚幼红细胞见H-J小体及脱核障碍；巨核细胞3～6个/片，颗粒型，散在血小板少见。血涂片见中幼粒细胞1%，晚幼粒细胞1%。结合流式细胞术（FCM）免疫分型，提示小B淋巴细胞增殖性疾病。骨髓活检：5～6个髓腔，细胞大量增生，几无脂肪空泡，偶见巨核细胞，增生细胞形态一致，无明显异形，酶标示B淋巴细胞瘤（小细胞性）。网状纤维染色略增加。酶标：人白细胞共同抗原（LCA）弥漫（＋）、L26弥漫（＋）、CD79弥漫（＋），泛酸羧基末端酯酶（UCHL）-1少量（＋）、CD34＋少量（＋），CD3个别（＋），上皮细胞膜抗原（EMA）个别（＋），κ及λ（－），髓过氧化物酶（MPO）部分（＋）。FCM检测骨髓液：CD34+0.15%NC。CD45设门：淋巴细胞群约占45%，其中CD5+28.70%，CD19+67.57%，CD5+CD19+2.73%，CD22+64.85%，表面免疫球蛋白（sIg）M+67.52%，NK+5.15%，CD3+25.545，CD4+16.245，CD8+7.31%，CD23、CD10、CD34均（－）。CD19设门：CD38+6.21%，κ+95.0%，λ+3.87%。FCM检测外周血：淋巴细胞约占40%，其中CD3+41.69%，CD4+22.17%，CD20+45.40%，CD79b+30.30%，CD11c＋6.07%，FMC+11.10%、CD21+5.01%，CD25+50.50%，CD3+CD25+15.205，bcl-2+31.03%，CD103、ZAP70（－）。染色体检查正常。原位荧光杂交（FISH）检测：CCND1/IGHV基因重排（－）。JAK2/V617F（－）。

辅助检查

胸部、腹部及盆腔CT平扫：肝脏小囊肿，余无明显异常。正电子发射断层扫描（PET）-CT检查（图2A）：全身骨髓氟脱氧葡萄糖（FDG）代谢异常增高，结合病史考虑血液系统增殖性疾病，建议随访。

诊治经过

患者2008年11月入院，Hb和Plt进行性下降，Hb低至40~50g/L，Plt＜10×109/L。11月13日起予以利妥昔单抗500mg/次，每周1次共4次。12月10日查Hb84g/L，Plt65×109/L，患者出院。2009年3月复查，骨髓涂片示有核细胞增生活跃，成熟小淋巴细胞比例明显增高，骨髓活检示骨髓组织增生极度活跃，成熟淋巴细胞弥漫性分布，粒系、红系、巨核细胞增生低下，纤维组织局灶性增生明显。4月17日，当地医院予以Flu50mg/d，连续4天，5月22日再次予FC方案（Flu50mg/d，连续3天，CTX400mg/d，连续3天）。化疗后患者全血细胞持续显著减少，依赖输血和输血小板支持治疗。为预防输血相关移植物抗宿主病（GVHD），予以输注辐照血液制品治疗。7月7日复查PET-CT仍示全身骨髓FDG代谢弥漫性异常增高，较前无明显进展，未见肝、脾和淋巴结肿大，未发现其他肿瘤。目前继续随访和支持治疗。

诊断结果

慢性淋巴细胞白血病（CLL）。CLL诊断明确CLL诊断标准曾经多次修订。2001年世界卫生组织（WHO）对CLL的诊断要求为：①外周血B淋巴细胞≥5×109/L持续至少3个月，循环B淋巴细胞克隆性需经FCM证实，血涂片中白血病细胞特征性表现为小的成熟淋巴细胞；②免疫分型为，CLL细胞共表达T细胞抗原CD5和B细胞表面抗原CD19、CD20及CD23，sIg、CD20及CD79b表达水平特征性低于正常B细胞，白血病细胞每个克隆限制性表达κ或λ轻链；③诊断无需其他检查（如遗传学、分子生物学、血清标志作用、骨髓检查等），但上述检查有助于评估预后或与其他淋巴增殖性疾病鉴别，骨髓检查利于了解贫血和血小板减少的原因。本例B淋巴细胞数量及免疫分型与该标准不符。部分健康成人出现外周血克隆性B淋巴细胞绝对值增高但＜5×109/L，无淋巴结或器官肿大，无血细胞减少或CLL相关症状，称为单克隆B淋巴细胞增多症（MBL）。每年1%～2%的MBL发展为典型CLL。本例患者可考虑为MBL。但是根据2008年WHO公布新的血液肿瘤分型，许多MBL有克隆性B淋巴细胞增生证据，无脏器肿大，并可伴贫血和血小板减少，免疫表型为CD19+、CD20＋、CD5－和CD23－，属于CLL。因此，本例可诊断为CLL。由于本例患者有贫血和血小板减少，故改良Rai分期为高危，Binet分期为C期。与其他淋巴增殖性疾病鉴别本例应与SLL侵犯骨髓和套细胞淋巴瘤（MCL）鉴别。本例PET-CT检查未发现肝、脾和淋巴结肿大，不能诊断为SLL，血象改变并非SLL侵犯骨髓，而是CLL本身所致。MCL为高度恶性淋巴瘤，典型免疫表型为CD5＋、CD10－和CD23－，核cyclinD1＋，染色体有t(11；14)((q13；q32)，与本例不符。贫血和血小板减少原因白血病细胞浸润骨髓以及骨髓纤维化均可导致贫血和血小板减少。本例患者脾脏不大，网状纤维染色仅（2+），因此考虑骨髓纤维化为继发性。

【治疗策略】 对于CLLC期患者推荐应用氟达拉滨（Flu）、环磷酰胺（CTX）或利妥昔单抗（R）+Flu，或Flu+CTX+R（FCR方案）。但本例患者有骨髓纤维化，应慎用有骨髓抑制作用的化疗药物。利妥昔单抗为靶向治疗药物，无骨髓抑制，适合该患者应用。