主诉

崔××，女，21岁，
主因体检发现HBsAg阳性15年，肝功异常2周，于2004年2月5日入院。

现病史

患者15年前（6岁）体检发现HBsAg、HBeAg及HBcAb阳性，肝功能正常，无症状，未予治疗。以后每年检查1~2次肝功能均正常。3年前，在家长要求下外院予以普通于扰素（300万单位／次，一次／d）治疗，治疗半年后无效停用，改为拉米夫定继续抗病毒治疗，服用6个月时HBVDNA由3×108copies/ml降至3.4×103copies/ml，继续用药至14个月时HBVDNA又反弹至2.5×l驴copies/ml。为此曾来我院，查YMDD变异阳性，嘱停用拉米夫定密切观察，停药后一年半未见肝功能异常。近2周无明显诱因轻度乏力、纳差，查肝功能异常(ALT299U/L)，因而入院。

既往史

患者平素体健，无手术史及输血史。

查体

神清，营养发育良好。巩膜、皮肤无黄染，未见蜘蛛痣及肝脏。心肺听诊无异常。腹软，无压痛、反跳痛，肝脏上界第五肋间，肋下未及，脾脏肋下未及。

辅助检查

HBV-M：HBsAg、HBeAg、HBcAb阳性；HBVDNA定量5.26×106copies/nd;肝功能：ALT299U/L，AST125U/L，TBIL82.0umol/L，A/G:39.1/27.7g/L;B起：肝脏包膜欠光滑，回声较粗亮，分布欠均匀，门脉内径1.1cm，脾脏厚3.4cm。结论：弥漫性肝病表现，肝囊肿，胆囊息肉样病变。阳性；B超：弥漫性肝病表现。

诊治经过

入院后已给予TADl.2g/d、美能60ml/d静点以控制非特异炎症。

【家族史】 其母亲为HBsAg、HBeAg及HBcAb阳性。
【问题】 提请主治医师是否抗病毒治疗？
【处理】 （二）主治医师同意目前的诊断，但仍需进一步完善检查以排除其他病毒的重叠感染，特别是戊型和丁型肝炎病毒。补充病史近期无饮酒、药物、劳累等诱因，故本次发病系进入了免疫清除期所致，应该是合适的抗病毒治疗时期。建议将美能用量降至40ml/d，有学者认为美能用量较大可能抑制免疫，影响抗病毒治疗的效果。由于患者既往用过拉米夫定和干扰素无效，且有过YMDD变异，因此属于难治的病例。是否需要联合抗病毒治疗请主任定夺。提请主任查房需解决的问题：①4年前在肝功能正常时给予拉米夫定是否合适？②当出现YMDD变异阳性后，如何处理？③目前的抗病毒方案如何确定？（三）主任医师同意目前诊断，查体及病史无补充。上述所提出的问题也是乙肝抗病毒治疗中经常遇到的问题。关于第一个问题，根据目前的国内外乙肝治疗共识，对于慢性HBV感染而肝功能正常者暂不主张抗病毒治疗，但要动态观察。像崔××这样的患者，有慢性乙肝家族史，肝功能多年来一直正常，说明仍处于免疫耐受期，此时不主张抗病毒治疗不是不需要治疗（慢性HBV惑染很少能自限），而是现有的抗病毒治疗药物极少能在免疫耐受期取得较理想的效果。一般均选择在以ALT升高为标志的免疫清除期开始抗病毒治疗。但这样的患者如果有肝穿组织学病理检查提示有明显的炎症活动或进展性纤维化，也是抗病毒治疗的指征。对于未做肝穿者，动态的B超检查提示脾脏增大、门脉增宽或其他慢性肝病表现在进展，也可行抗病毒治疗，旨在防止或延缓肝硬化的发生，但治疗的预期目标（HBeAg系统转换的几率）可能会降低。按照上述原则，崔××在肝功能正常时给予抗病毒治疗显然不是合适的时机，事实也证明干扰素、拉米夫定治疗未取得预期的疗效，尤其是拉米夫定的长期治疗极易诱导YMDD变异耐药。第二个问题，当出现YMDD变异阳性后如何处理？尚无统一的共识，应视具体情况分别对待。对于肝硬化患者出现的YMDD变异，轻易停药有可能导致病情的恶化，应特别慎重。仅就崔××情况而言，我认为可以停药但要密切观察，一般在停药后半年内最易出现病情反跳。她是在门诊按照我们的建议停药的。理由是：YMDD变异己发生，继续用药无意义，停药后耐药株尚可恢复对拉米夫定的敏感性，必要时可再用之；当时尚无其他可替代的核苷酸类似药物；更主要昀是考虑到其肝脏病理基础较好，没有肝脏合成指标失代偿的顾虑，即便停药后病情反跳，可以抓住免疫清除的机会重新抗病毒治疗；如果停药后无反跳，说明免疫耐受较深，继续治疗也极难收效。第三个问题，目前患者的ALT为299U/L，已处于免疫清除期，是抗病毒治疗的机会，尤其是女性患者的第一次发病。建议方案为拉米夫定加长效干扰素联合治疗（如果经济情况允许的话）。关于联合抗病毒治疗从理论上来说有支持的依据，两类药作用位点不同，不存在竞争机制或交叉耐药，相反在抗病毒和免疫调节方面可互相补充。尽管支持联合治疗的一级循证医学证据不多，但经验报道及个案报道不少，我们也有这样的体会。治疗中要注意对干扰素不良反应的1∞1见，从2004年2月9日起予以拉米夫定0.1g/d，派罗月复查ALT正常，HBVDNA定量3×lf/L，中性粒细胞计数>1．O×109/L。但每次注射佩乐能后均有低热、肌痛、无力等流感样症状，患者难以忍受，影响正常学习，故提请主任查房。8月3号再次复查ALT正常，HBVDNA定量