主诉

【实验室检】 查示，尿去甲肾上腺素1451.2μg/24h,多巴胺540.63μg/24h,血去甲变肾上腺素2325.8pg/ml,这些指标均明显升高；尿肾上腺素及血变肾上腺素在正常范围内。2007年3月5日复查，尿去甲肾上腺素2163.6μg/24h,尿多巴胺499.74μg/24h.131I-间碘苄胍（131I-MIBG）检查示：双侧肾上腺未见明显异常；胸部有异常浓聚灶，考虑可能为异位嗜铬细胞瘤。患者除高血压外无其他疾病病史。月经史正常。患者母亲有高血压病史，血压最高150/90mmHg.
【入院体检】 P86次/分，BP160/90mmHg,神志清晰，查体合作。双肺呼吸音清，未闻及干湿啰音。心前区无隆起，心界无扩大。心律齐，各瓣膜听诊区无杂音。腹平软，全腹未及包块，肝脾肋下未及，双肾区无叩痛，腹主动脉、双侧肾动脉区未闻及血管杂音。双下肢无水肿，四肢肌力、肌张力正常。

现病史

【实验室检】 查示，尿去甲肾上腺素1451.2μg/24h,多巴胺540.63μg/24h,血去甲变肾上腺素2325.8pg/ml,这些指标均明显升高；尿肾上腺素及血变肾上腺素在正常范围内。2007年3月5日复查，尿去甲肾上腺素2163.6μg/24h,尿多巴胺499.74μg/24h.131I-间碘苄胍（131I-MIBG）检查示：双侧肾上腺未见明显异常；胸部有异常浓聚灶，考虑可能为异位嗜铬细胞瘤。患者除高血压外无其他疾病病史。月经史正常。患者母亲有高血压病史，血压最高150/90mmHg.
【入院体检】 P86次/分，BP160/90mmHg,神志清晰，查体合作。双肺呼吸音清，未闻及干湿啰音。心前区无隆起，心界无扩大。心律齐，各瓣膜听诊区无杂音。腹平软，全腹未及包块，肝脾肋下未及，双肾区无叩痛，腹主动脉、双侧肾动脉区未闻及血管杂音。双下肢无水肿，四肢肌力、肌张力正常。

查体

全身淋巴结未扪及肿大，直肠指检未扪及肿物。血常规示白细胞(WBC)3.13×109/L、中性粒细胞1.71×109/L，肝肾功能及肿瘤标志物检查未见异常。2012年3月1日胸部CT检查示双肺多发转移灶(图1)。2012年3月2日行电子肠镜检查示吻合口炎，KRAS野生型。2012年3月7日行全身正电子发射计算机断层(PET)-CT检查示双肺多发结节氟脱氧葡萄糖(FDG)代谢不均匀增高，最大直径约2~8mm，提示恶性病变(多发转移)。

初步诊断

直肠腺癌术后并双肺转移，KRAS野生型。

诊治经过

患者自2012年3月9日开始接受贝伐珠单抗(5mg/kg)联合5-FU/LV+伊立替康(FOLFIRI)方案一线治疗。治疗4个周期后(2012年5月3日)复查胸部CT增强扫描示双肺转移灶较前缩小、减少，最大直径约5mm(图2)，疗效评价为部分缓解(PR)。继续治疗4个周期后(2012年6月25日)复查胸部CT增强扫描示双肺多发小结节(图3)，与2012年5月3日相比变化不大，疗效维持为PR。继续治疗至第11个周期时(2012年9月20日)，行全身PET-CT检查示双肺多个小结节影，最大直径约7mm,与2012年3月1日检查相比，大部分病灶FDG高代谢灶消失或标准化摄取值(SUV)显著降低，体积缩小，提示疗效显著。经过贝伐珠单抗联合FOLFIRI一线治疗11个周期后，双肺多发转移灶缩小、减少，疗效评价为PR。治疗过程中，患者出现了2级白细胞降低，1级腹泻，对症支持治疗后好转。一线治疗后，患者自2012年9月21日开始接受贝伐珠单抗(7.5mg/kg)联合卡培他滨维持治疗。在维持治疗的第4个周期、第8个周期和第12个周期后进行疗效评价示双肺转移灶稳定。患者已完成12个周期维持治疗，PFS已达1年，耐受性良好，生活质量好，目前仍在维持治疗中。

【既往病史】 患者既往无高血压病史，否认家族史。
【诊疗体会】 基于治疗目标的治疗策略考虑该患者是一例42岁的年轻患者，PS较好，已行直肠癌切除术，术后经辅助化疗及辅助放化疗，PFS达到23个月。近2周发现双肺多发转移灶，最大直径约2~8mm，无明显临床症状，肝脏未发现转移病灶。对于这样一例初始不可切除的、双肺多发转移的转移性结直肠癌(mCRC)患者，如何综合考虑合理的优化治疗布局对患者的长期生存至关重要。2012年《肿瘤学年鉴》(AnnOncol)发表的欧洲肿瘤内科学会(ESMO)结直肠癌共识明确指出，对于具有不可切除的多发转移灶、肿瘤症状不明显且疾病进展缓慢的mCRC患者，其治疗目标并不是最大化使转移灶缩小，而是控制肿瘤进一步发展、维持生活质量并最终延长总生存(OS)。临床上，根据患者年龄、PS、KRAS基因状态等，治疗方案可选择包括多个化疗药物及生物靶向药物的整合策略。mCRC治疗模式的优化综合分析该例患者年龄、PS较好及KRAS野生型的特点，围绕其延长OS并维持生活质量的目标，一线可选择双药化疗联合抗血管内皮生长因子(VEGF)或表皮生长因子受体(EGFR)的分子靶向药物治疗。该患者既往已接受过FOLFOX方案辅助治疗，因而一线选择FOLFIRI方案是合理的，且靶向药物贝伐珠单抗或西妥昔单抗均已在我国上市，均可作为治疗选择。CRYSTAL、OPUS、AVF2107g、NO16966等研究显示，一线化疗联合贝伐珠单抗或西妥昔单抗(仅KRAS野生型患者)治疗的PFS均在10个月左右。此外，头对头比较贝伐珠单抗或西妥昔单抗联合FOLFIRI方案一线治疗KRAS野生型mCRC患者的FIRE-3研究也表明，两种方案治疗的PFS相当，分别是10.3个月和10个月(图4)。然而，考虑到临床上奥沙利铂的神经毒性和伊立替康导致腹泻等不良反应可能限制其剂量强度和疗程，从而影响患者生活质量，因而在双药一线化疗获得缓解或疾病稳定后，主动停用奥沙利铂或伊立替康，以氟尿嘧啶类或靶向药物进行持续治疗的策略应运而生。关于贝伐珠单抗的维持治疗，目前已有多项研究证据支持。MACRO研究显示，对于贝伐珠单抗联合卡培他滨+奥沙利铂(XELOX)治疗6个周期后无疾病进展的mCRC患者，采用贝伐珠单抗单药维持治疗的PFS和OS与继续XELOX+贝伐珠单抗治疗相似，且前者的耐受性明显更佳。2013年Ⅲ期CAIRO3研究也显示，针对6个周期XELOX+贝伐珠单抗诱导治疗后，疾病未进展的558例mCRC患者进行随机分组的结果显示，与观察组相比，贝伐珠单抗联合卡培他滨维持治疗使患者PFS1(自随机至首次进展的时间，8.5个月对4.1个月)和PFS2(自随机至再次引入XELOX+贝伐珠单抗的时间，11.8个月对10.5个月)均显著延长。该研究结果使临床医生意识到，在一线治疗一旦达到最大缓解后停用毒性较大的化疗药物，采用低毒、高效的贝伐珠单抗+卡培他滨维持治疗能明显提高患者生活质量，同时延长生存。治疗病例带来的重要启示综合考虑患者因素及循证证据后，该患者接受了贝伐珠单抗+FOLFIRI方案一线治疗11个周期，在达到PR后，后续采用了贝伐珠单抗联合卡培他滨维持治疗，目前已完成12个周期，疗效稳定，维持治疗PFS已达1年，患者耐受性及生活质量良好。此外，根据TML研究结果，如该例患者在疾病出现进展后，二线转换化疗方案而继续使用贝伐珠单抗是一种可行治疗选择，此后还可接受抗EGFR制剂或进入临床研究。该病例给我们带来一个很重要的理念就是，在为mCRC选择治疗方案时，基于临床评估和治疗目标的初始治疗方案选择非常重要，要从全局出发，为患者制定合理及优化的全程治疗策略。