主诉

【病例摘要】 瓜氨酸血症（Citrullinemia）是一种遗传的障碍，使得血液内积聚氨及其他有毒物质。瓜氨酸血症属于一类遗传病，称为尿素循环代谢障碍。尿素循环是一连串的在肝脏内的化学反应，包括处理因身体使用蛋白质而产生过多的氮，制造尿素，并由肾脏排出体外。瓜氨酸血症有两种不同的种类，各自有着不同的症状，且由不同的基因突变所引起。两个种类都是由染色体隐性遗传的。由于基因的突变，使得在尿素循环中的一些酶出现缺乏，而令血液内的瓜氨酸水平上升，所以此症被称为瓜氨酸血症。
【分析】 本贫血病例特点:1.患儿为男性小婴儿,起病隐匿,出后即起病。2.以面色苍黄为主要表现伴低蛋白性水肿。3.查体有轻度贫血貌中度黄染肝脾,脾为主,双下肢有凹陷性水肿。4.实验室检查,血常规提示贫血伴网织红细胞绝对值升高,红细胞形态个体偏,但中空靶形明显。骨髓象提示增活跃,粒红比倒置,红系统代偿增旺盛。溶血相关检查:红细胞表面抗体阴性,红细胞渗透脆性血红蛋白电泳未见异常区带,G6PD酶P5'N及PK酶活性正常,HbF正常。营养性贫血相关检查:叶酸维素B12水平以及铁代谢致正常。病毒抗体IgM部分病毒IgG阳性,但滴度高。血生化提示胆红素升高,以间接胆红素为主,肝功能致正常,低蛋白血症,凝血功能紊乱。血氨血乳酸升高。 初步诊断 根据患儿的上述特点,入院后虑诊断为溶血性贫血。 分析溶血性贫血原因 (1)患儿抗人球蛋白(Coomb'S)试验阴性,红细胞抗体阴性,各个脏器功能尚好,支持后天免疫性及毒物药物及机械性因素导致后天溶血性贫血;(2)患儿红细胞未见球形棘型等形态异常,且红细胞渗透脆性正常,支持红细胞膜异常;检测G6PD酶P5'N及PK酶活性均正常,支持以上酶缺乏;(3)血红蛋白合成异常,患儿外周血涂片提示靶形及低色素非常明显,虑Hb合成异常可能性较;但Hb电泳未发现异常,除外构成Hb组分的肽链的异常;故溶血性贫血原因明,且以溶血性贫血足以解释患儿低白蛋白血症以及凝血象异常等全部症状。进一步行尿筛查提示该患儿半乳糖半乳糖醇酪氨酸(Tyr)丝氨酸(Ser)蛋氨酸(Met)水平均增高,血串联质谱(Ms/Ms)分析结果示脂酰肉碱分布正常。氨基酸分析提示柠檬酸(Cit)98nmol/ml(正常6~42nmol/ml),而Cit/Ser1.81nmol/ml(正常<0.18nmol/ml)明显升高,提示患儿为瓜氨酸血症2型。进一步行基因检查提示,患儿为来自其母亲Ⅹ型[ⅣⅩ6+5G>A]突变和其父亲[ⅩⅩⅩⅧ]突变的杂合子即[Ⅹ]/[ⅩⅩⅩⅧ]。患儿基因变异是来自父母双方成对的基因变异所致,而患儿父亲的变异是一个新发现的基因突变。结合患儿血氨血乳酸增高,临床存在严重低蛋白血症,虑为患儿氨基酸代谢异常导致蛋白质合成异常,包括低血红蛋白低白蛋白以及低纤维蛋白原血症。而严重高间接胆红素血症恰恰是由于低蛋白血症使其能结合成为直接胆红素而量堆积引起黄疸。故诊断瓜氨酸血症2型明确。
【最终诊断】 瓜氨酸血症2型 结果 但家长因经济原因自动出院。2个月后患儿因“脑水肿”死于当地。
【讨论】 瓜氨酸血症极为罕见。该病为常染色体隐性遗传,由精氨酸琥珀酸合成酶(ASS)基因缺陷所致。仅发生于父母双方均携带此缺陷基因的后代。据统计约25%发病,约50%成为缺陷基因携带者。根据病因瓜氨酸血症被分为两类,其中经典型(1型3型)为ASS基因突变导致ASS缺乏;2型为SLC25A13基因突变导致线粒体天冬氨酸谷氨酸载体蛋白缺乏,肝脏ASS活性下降。迄今已发现16种SLC25A13基因突变,其中851del4IVS11+1G>A和1638ins23较为常见。经典型瓜氨酸血症患者多在出生时起病,但症状可能在数天或数周内被注意,婴儿期死亡。瓜氨酸血症2型即成人型患者个体差异很,可于新生儿期至成人各时期发病,多于青春期或成年期发病,一般高氨血症较轻,呈间歇性出现。血尿瓜氨基酸浓度常为中等度增高,精氨酸水平增高。长后半数溶血性贫血患者有嗜豆倾向。多数瓜氨酸血症患者起病隐匿,临床症状可见精神行为异常和智力障碍。瓜氨酸血症患者常在一些诱因的作用下发病,高蛋白饮食发热疲劳紧张饮酒肝功能异常及药物等。急性发作时可出现意识障碍昏迷猝死。部分瓜氨酸血症患者伴随肝功能损害,可出现类似肝脑综合征样表现。本病瓜氨酸血症极为罕见,极易误诊。该例患儿的临床表现与溶血性贫血极为相似,但溶血原因不明。其诊断过程提示我们,儿童期起病的瓜氨酸血症病例,临床表现复杂,诊断困难,对于有黄疸,低蛋白血症,血氨血乳酸增高等表现的患儿,应虑到氨基酸代谢等疾病的可能,必要时做血尿氨基酸分析,肝脏活组织检测等协助诊断。

现病史

【病例摘要】 瓜氨酸血症（Citrullinemia）是一种遗传的障碍，使得血液内积聚氨及其他有毒物质。瓜氨酸血症属于一类遗传病，称为尿素循环代谢障碍。尿素循环是一连串的在肝脏内的化学反应，包括处理因身体使用蛋白质而产生过多的氮，制造尿素，并由肾脏排出体外。瓜氨酸血症有两种不同的种类，各自有着不同的症状，且由不同的基因突变所引起。两个种类都是由染色体隐性遗传的。由于基因的突变，使得在尿素循环中的一些酶出现缺乏，而令血液内的瓜氨酸水平上升，所以此症被称为瓜氨酸血症。
【分析】 本贫血病例特点:1.患儿为男性小婴儿,起病隐匿,出后即起病。2.以面色苍黄为主要表现伴低蛋白性水肿。3.查体有轻度贫血貌中度黄染肝脾,脾为主,双下肢有凹陷性水肿。4.实验室检查,血常规提示贫血伴网织红细胞绝对值升高,红细胞形态个体偏,但中空靶形明显。骨髓象提示增活跃,粒红比倒置,红系统代偿增旺盛。溶血相关检查:红细胞表面抗体阴性,红细胞渗透脆性血红蛋白电泳未见异常区带,G6PD酶P5'N及PK酶活性正常,HbF正常。营养性贫血相关检查:叶酸维素B12水平以及铁代谢致正常。病毒抗体IgM部分病毒IgG阳性,但滴度高。血生化提示胆红素升高,以间接胆红素为主,肝功能致正常,低蛋白血症,凝血功能紊乱。血氨血乳酸升高。 初步诊断 根据患儿的上述特点,入院后虑诊断为溶血性贫血。 分析溶血性贫血原因 (1)患儿抗人球蛋白(Coomb'S)试验阴性,红细胞抗体阴性,各个脏器功能尚好,支持后天免疫性及毒物药物及机械性因素导致后天溶血性贫血;(2)患儿红细胞未见球形棘型等形态异常,且红细胞渗透脆性正常,支持红细胞膜异常;检测G6PD酶P5'N及PK酶活性均正常,支持以上酶缺乏;(3)血红蛋白合成异常,患儿外周血涂片提示靶形及低色素非常明显,虑Hb合成异常可能性较;但Hb电泳未发现异常,除外构成Hb组分的肽链的异常;故溶血性贫血原因明,且以溶血性贫血足以解释患儿低白蛋白血症以及凝血象异常等全部症状。进一步行尿筛查提示该患儿半乳糖半乳糖醇酪氨酸(Tyr)丝氨酸(Ser)蛋氨酸(Met)水平均增高,血串联质谱(Ms/Ms)分析结果示脂酰肉碱分布正常。氨基酸分析提示柠檬酸(Cit)98nmol/ml(正常6~42nmol/ml),而Cit/Ser1.81nmol/ml(正常<0.18nmol/ml)明显升高,提示患儿为瓜氨酸血症2型。进一步行基因检查提示,患儿为来自其母亲Ⅹ型[ⅣⅩ6+5G>A]突变和其父亲[ⅩⅩⅩⅧ]突变的杂合子即[Ⅹ]/[ⅩⅩⅩⅧ]。患儿基因变异是来自父母双方成对的基因变异所致,而患儿父亲的变异是一个新发现的基因突变。结合患儿血氨血乳酸增高,临床存在严重低蛋白血症,虑为患儿氨基酸代谢异常导致蛋白质合成异常,包括低血红蛋白低白蛋白以及低纤维蛋白原血症。而严重高间接胆红素血症恰恰是由于低蛋白血症使其能结合成为直接胆红素而量堆积引起黄疸。故诊断瓜氨酸血症2型明确。
【最终诊断】 瓜氨酸血症2型 结果 但家长因经济原因自动出院。2个月后患儿因“脑水肿”死于当地。
【讨论】 瓜氨酸血症极为罕见。该病为常染色体隐性遗传,由精氨酸琥珀酸合成酶(ASS)基因缺陷所致。仅发生于父母双方均携带此缺陷基因的后代。据统计约25%发病,约50%成为缺陷基因携带者。根据病因瓜氨酸血症被分为两类,其中经典型(1型3型)为ASS基因突变导致ASS缺乏;2型为SLC25A13基因突变导致线粒体天冬氨酸谷氨酸载体蛋白缺乏,肝脏ASS活性下降。迄今已发现16种SLC25A13基因突变,其中851del4IVS11+1G>A和1638ins23较为常见。经典型瓜氨酸血症患者多在出生时起病,但症状可能在数天或数周内被注意,婴儿期死亡。瓜氨酸血症2型即成人型患者个体差异很,可于新生儿期至成人各时期发病,多于青春期或成年期发病,一般高氨血症较轻,呈间歇性出现。血尿瓜氨基酸浓度常为中等度增高,精氨酸水平增高。长后半数溶血性贫血患者有嗜豆倾向。多数瓜氨酸血症患者起病隐匿,临床症状可见精神行为异常和智力障碍。瓜氨酸血症患者常在一些诱因的作用下发病,高蛋白饮食发热疲劳紧张饮酒肝功能异常及药物等。急性发作时可出现意识障碍昏迷猝死。部分瓜氨酸血症患者伴随肝功能损害,可出现类似肝脑综合征样表现。本病瓜氨酸血症极为罕见,极易误诊。该例患儿的临床表现与溶血性贫血极为相似,但溶血原因不明。其诊断过程提示我们,儿童期起病的瓜氨酸血症病例,临床表现复杂,诊断困难,对于有黄疸,低蛋白血症,血氨血乳酸增高等表现的患儿,应虑到氨基酸代谢等疾病的可能,必要时做血尿氨基酸分析,肝脏活组织检测等协助诊断。

个人史

患儿为足月顺产,后1周出现黄染,余新儿期体健母乳喂养

查体

精神好,生长发育可,面色苍黄,前囟0.5cm×0.5cm,巩膜黄染,口腔黏膜光滑,浅表淋巴结未及双肺呼吸音粗,未闻及罗音,心音有力,律齐腹略胀,肝脾,肝肋下5cm,脾肋下4cm,质地硬,表面光滑,双下肢凹陷性水肿
血常规:白细胞11.4×109/L,红细胞3.01×109/L,Hb94g/L,血小板307×109/L,网织红细胞7.0%,外周血涂片红细胞体积明显增,中空明显,有靶形尿常规:pH6.6蛋白(±),尿胆原(±),潜血(-)血生化：肝功能转氨酶正常;直接胆红素29.2μmol/L(升高),间接胆红素181.2μmol/L(明显升高),白蛋白27g/L(减低)葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PD)丙酮酸激酶(PK)红细胞渗透脆性红细胞抗体等均正常血红蛋白电泳未见异常区带嘧啶5'-核苷酸酶(P5'N)及PK酶活性正常,HbF正常,游离Hb正常,叶酸维素B12浓度轻度增高铁代谢提示铁蛋白正常,血清铁正常,总铁结合力减低骨髓铁染色:细胞内外铁致正常骨髓象:骨髓增活跃,粒红比为0.92∶1,红系增旺盛,红系增以中幼红为主,粒红比值减低,成熟红细胞部分,血红蛋白分布均匀。粒细胞系统及巨核细胞正常。病毒检查：EB病毒巨细胞病毒(CMV)抗体IgM均阴性,细胞及体液免疫致正常。凝血检验提示凝血酶原时间(PT)活化部分凝血活酶时间(APTT)明显延长,纤维蛋白原(Fib)减低。血氨96μmol/L(升高),血乳酸2.8mmol/L(升高)。腹部B超：提示肝肋下4.1cm,肝实质回声强,均匀,肝内外胆管无扩张。

诊治经过

1.饮食治疗饮食治疗的原则是长期坚持低蛋白饮食,以及精氨酸补充治疗为主。其低蛋白量仅能满足机体对每日需要,包括精氨酸等。急性发作时静脉补充适量精氨酸葡萄糖及碱性液体。2.药物治疗瓜氨酸血症无特殊药物治疗,仅限于对症处理。其中包括降血氨治疗,可给予精氨酸苯甲酸钠**钠。有文献报告,输注支链氨基酸可加重病情。3.透析对于重症瓜氨酸血症患者,血氨升高显著时可进行血液或腹膜透析。4.肝移植本病的原因为全身性和(或)肝脏中的ASS蛋白异常,因此,多数的保守治疗是无效的,肝内缺乏ASS的根本治疗是进行肝移植。患者的预后取决于病型发现早晚与长期治疗3个方面。总体来讲该病预后差,尿素循环中ASS的缺陷,导致患者血尿及脑脊液中瓜氨酸均升高,尿素循环受阻引起高氨血症。临床症状的严重程度与ASS活性缺陷的程度相平行,即ASS缺陷越严重,起病越早,症状越严重,病死率很高。有人统计该病患者从症状出现到死亡平均为26.4个月。 瓜氨酸血症2型相关资料 瓜氨酸血症2型的病症一般会在成年时出现，主要是影响神经系统。特徵包括有精神错乱、异常的行径（如带有侵略性、过敏及过动）、癫痫及昏迷。这些徵状亦是可以致命的，且是因某些药物、感染及喝酒所引发。瓜氨酸血症2型主要在日本发现，约每100,000至230,000的人口中就会有1人患上。在东亚及中东等地区亦有这个病症的报告。基因SLC25A1'的突变是引致瓜氨酸血症2型的主因。这个基因制造一种称为柠檬素的蛋白质，主要负责控制某些分子进出线粒体。这些分子对尿素循环十分重要，亦会涉及制造蛋白质及核苷酸。SLC25A1'的突变一般会阻止柠檬素的生成，从而阻碍尿素循环及蛋白质与核苷酸的生成。这会导致氨及其他有毒物质的水平上升，引发瓜氨酸血症2型的病徵。在婴儿时患有一种肝脏障碍，称为新生儿肝内胆汁瘀积的人亦可能会患上瓜氨酸血症2型。这种障碍阻止身体内胆汁的流动，并阻碍身体正常地吸收某些营养物。在很多情况下，病徵会在一年内得到解决。但是在一些年日後，有些人亦会出现瓜氨酸血症2型的病徵。有研究显示很多患有新生儿肝内胆汁瘀积的婴儿，须患有瓜氨酸血症2型的成年人一样，有着SLC25A1'基因的突变

【病例摘要】 瓜氨酸血症（Citrullinemia）是一种遗传的障碍，使得血液内积聚氨及其他有毒物质。瓜氨酸血症属于一类遗传病，称为尿素循环代谢障碍。尿素循环是一连串的在肝脏内的化学反应，包括处理因身体使用蛋白质而产生过多的氮，制造尿素，并由肾脏排出体外。瓜氨酸血症有两种不同的种类，各自有着不同的症状，且由不同的基因突变所引起。两个种类都是由染色体隐性遗传的。由于基因的突变，使得在尿素循环中的一些酶出现缺乏，而令血液内的瓜氨酸水平上升，所以此症被称为瓜氨酸血症。
【分析】 本贫血病例特点:1.患儿为男性小婴儿,起病隐匿,出后即起病。2.以面色苍黄为主要表现伴低蛋白性水肿。3.查体有轻度贫血貌中度黄染肝脾,脾为主,双下肢有凹陷性水肿。4.实验室检查,血常规提示贫血伴网织红细胞绝对值升高,红细胞形态个体偏,但中空靶形明显。骨髓象提示增活跃,粒红比倒置,红系统代偿增旺盛。溶血相关检查:红细胞表面抗体阴性,红细胞渗透脆性血红蛋白电泳未见异常区带,G6PD酶P5'N及PK酶活性正常,HbF正常。营养性贫血相关检查:叶酸维素B12水平以及铁代谢致正常。病毒抗体IgM部分病毒IgG阳性,但滴度高。血生化提示胆红素升高,以间接胆红素为主,肝功能致正常,低蛋白血症,凝血功能紊乱。血氨血乳酸升高。 初步诊断 根据患儿的上述特点,入院后虑诊断为溶血性贫血。 分析溶血性贫血原因 (1)患儿抗人球蛋白(Coomb'S)试验阴性,红细胞抗体阴性,各个脏器功能尚好,支持后天免疫性及毒物药物及机械性因素导致后天溶血性贫血;(2)患儿红细胞未见球形棘型等形态异常,且红细胞渗透脆性正常,支持红细胞膜异常;检测G6PD酶P5'N及PK酶活性均正常,支持以上酶缺乏;(3)血红蛋白合成异常,患儿外周血涂片提示靶形及低色素非常明显,虑Hb合成异常可能性较;但Hb电泳未发现异常,除外构成Hb组分的肽链的异常;故溶血性贫血原因明,且以溶血性贫血足以解释患儿低白蛋白血症以及凝血象异常等全部症状。进一步行尿筛查提示该患儿半乳糖半乳糖醇酪氨酸(Tyr)丝氨酸(Ser)蛋氨酸(Met)水平均增高,血串联质谱(Ms/Ms)分析结果示脂酰肉碱分布正常。氨基酸分析提示柠檬酸(Cit)98nmol/ml(正常6~42nmol/ml),而Cit/Ser1.81nmol/ml(正常<0.18nmol/ml)明显升高,提示患儿为瓜氨酸血症2型。进一步行基因检查提示,患儿为来自其母亲Ⅹ型[ⅣⅩ6+5G>A]突变和其父亲[ⅩⅩⅩⅧ]突变的杂合子即[Ⅹ]/[ⅩⅩⅩⅧ]。患儿基因变异是来自父母双方成对的基因变异所致,而患儿父亲的变异是一个新发现的基因突变。结合患儿血氨血乳酸增高,临床存在严重低蛋白血症,虑为患儿氨基酸代谢异常导致蛋白质合成异常,包括低血红蛋白低白蛋白以及低纤维蛋白原血症。而严重高间接胆红素血症恰恰是由于低蛋白血症使其能结合成为直接胆红素而量堆积引起黄疸。故诊断瓜氨酸血症2型明确。
【最终诊断】 瓜氨酸血症2型 结果 但家长因经济原因自动出院。2个月后患儿因“脑水肿”死于当地。
【讨论】 瓜氨酸血症极为罕见。该病为常染色体隐性遗传,由精氨酸琥珀酸合成酶(ASS)基因缺陷所致。仅发生于父母双方均携带此缺陷基因的后代。据统计约25%发病,约50%成为缺陷基因携带者。根据病因瓜氨酸血症被分为两类,其中经典型(1型3型)为ASS基因突变导致ASS缺乏;2型为SLC25A13基因突变导致线粒体天冬氨酸谷氨酸载体蛋白缺乏,肝脏ASS活性下降。迄今已发现16种SLC25A13基因突变,其中851del4IVS11+1G>A和1638ins23较为常见。经典型瓜氨酸血症患者多在出生时起病,但症状可能在数天或数周内被注意,婴儿期死亡。瓜氨酸血症2型即成人型患者个体差异很,可于新生儿期至成人各时期发病,多于青春期或成年期发病,一般高氨血症较轻,呈间歇性出现。血尿瓜氨基酸浓度常为中等度增高,精氨酸水平增高。长后半数溶血性贫血患者有嗜豆倾向。多数瓜氨酸血症患者起病隐匿,临床症状可见精神行为异常和智力障碍。瓜氨酸血症患者常在一些诱因的作用下发病,高蛋白饮食发热疲劳紧张饮酒肝功能异常及药物等。急性发作时可出现意识障碍昏迷猝死。部分瓜氨酸血症患者伴随肝功能损害,可出现类似肝脑综合征样表现。本病瓜氨酸血症极为罕见,极易误诊。该例患儿的临床表现与溶血性贫血极为相似,但溶血原因不明。其诊断过程提示我们,儿童期起病的瓜氨酸血症病例,临床表现复杂,诊断困难,对于有黄疸,低蛋白血症,血氨血乳酸增高等表现的患儿,应虑到氨基酸代谢等疾病的可能,必要时做血尿氨基酸分析,肝脏活组织检测等协助诊断。