主诉

一名76岁老年女性
食欲不振、恶心、呕吐、头痛、头晕和视物模糊前来门诊就医。

现病史

她于五天前曾因发热、流涕和咳嗽前往私家诊所就医并获药物治疗。服药后她的发热和上呼吸道症状好转，但逐渐开始出现上述症状。进一步的问诊发现，患者的视力问题表现为黄绿视。她同时有心房纤颤、高血压和扩张性心肌病史，从三年前开始使用阿司匹林（aspirin）、***（digoxin）、速尿（frusemide）、肼屈嗪（hydralazine）和异山梨醇（isosorbide）治疗。由于声称存在过敏反应，故未使用华法令（Warfarin）预防血栓栓塞。当问及私家医生给予治疗感冒的药物时，她拿出一袋药物，包括一瓶糖浆和一些无法辨别的胶囊。

查体

发现一般状况与年龄相符，口腔温度37.2C，呼吸频率20次/分，血压140/80mmHg。脉率不齐，一分钟脉搏52次。没有呼吸困难和紫绀的表现，测得颈静脉压（JVP）升高，双侧肺底有细湿啰音，双踝有轻度凹陷性水肿。腹部无明显异常体征。该患者对时间和地点的定向力有一定障碍，难以执行复杂指令，但没有局灶性神经系统体征。佩戴眼镜时矫正视力正常，眼球静止和运动时视野均正常，双侧瞳孔等大，直接、间接对光反射存在。

【讨论】 1.此病例的鉴别诊断有哪些？这名患者的症状和体征与三个系统有关：o消化系统：食欲不振、恶心、呕吐。o中枢神经系统：头痛、头晕、视物模糊、定向力障碍、执行复杂指令困难。o心血管系统：缓慢型心房纤颤、颈内静脉压升高、肺底细湿啰音、凹陷性水肿。当单独考虑上述症状和体征时，它们分别提示这三个系统自身的问题，包括原发病或不当治疗引起的胃肠炎、痴呆、隐匿性脑出血、败血症和心衰。但综合考虑这三个系统的症状和体征，***中毒是最可能的诊断。2.什么是***?它的药理作用是什么？***是强心甙（cardiacglycosides）家族中最常用的药物。虽然它对其他系统有副作用，但对心血管疾病有重要的治疗作用。o通过降低房室传导控制心房纤颤时的心室率。o通过增强心肌收缩力治疗轻度到中度的心衰。***通过两种***的机制发挥上述作用，而其毒性是这些作用过度的表现：o***是一种拟交感物质，可延缓窦房结放电和房室结的传导。在中毒剂量时可以引起窦性停搏和房室传导阻滞。这些迷走神经效应可以通过给予阿托品（atropine）逆转。o***与心肌细胞膜上Na+-K+泵的三磷酸腺苷酶（ATPase）结合从而抑制此酶，而Na+-K+泵是胞内Na+和胞外K+交换的通道。当Na+-K+泵活性被抑制时，负责Na+-Ca2+交换的酶就被激活。上述酶活动的结果是胞浆内Ca2+的增加和胞内K的减少。心肌细胞兴奋－收缩偶联过程中肌浆内Ca2+的增进是实现心肌收缩力增加的疗效的原因。但在中毒浓度下，胞内Ca2+过量而K+不足致使心肌自律性增强、次要起搏点组织兴奋性增高，进而增加发生异位节律的危险。***经胃肠道的吸收稳定，生物利用度达80％。主要分布于骨骼肌中。肌肉组织减少的老年患者比年轻患者对其更敏感。***依赖肾脏排泄，肾功能不全者清除率下降。治疗量的血浆浓度是0.6–2.6ng/ml，但治疗浓度与中毒浓度间存在重叠。3.***中毒的临床表现有哪些？***中毒的症状和体征是非特异性的。一般来说，使用***或其他强心甙类的患者一旦出现下列情况应引起警惕：全身状况o乏力、倦怠、头晕。胃肠道症状o非特异性的食欲下降、恶心呕吐、腹泻、腹部不适。眼部症状o视物模糊、畏光、闪光、盲点、物品周围出现光晕、物品呈黄色（“黄视”）。神经心理症状o麻木、头痛、眩晕、失忆、定向力障碍、意识障碍、谵妄、幻觉、痴呆、抽搐、精神异常。心血管症状o***中毒可能引起任何一种心律失常，因此没有一种特定的类型可供确诊。常见的类型包括窦性心动过缓、室性早搏、心脏传导阻滞，以及本例患者出现的重度房室传导阻滞并发心房纤颤及心室率慢。在同一患者身上可以同时存在多种心律失常。o诱发充血性心力衰竭或加重已存在的心衰是***常见的毒性，且往往不易发现。4.这位患者宜进行哪些检查？这位患者因进行的主要检查包括：o全血细胞计数。隐性贫血和感染是引起充血性心力衰竭的常见诱因。o***血浆浓度。虽然存在增加毒性的因素时在治疗量浓度范围内也可发生***中毒，但一般来说中毒与血药浓度过高有关。o包括血钾和血镁在内的血浆电解质浓度。长期应用利尿剂引起的低钾和低镁可加强***和其他强心甙类的毒性作用。o肾功能检查。***主要通过肾脏分泌排泄，肾功能恶化可能是稳定治疗一段时间后发生***中毒的原因。o心电图（ECG）。明确心律失常的类型。o胸片。明确心衰的临床表现。o请药房鉴别无法识别的药物。其他可以帮助查明患者精神症状的较不紧急的检查包括：甲状腺功能检查、血浆维生素B12和叶酸水平的测定以筛查痴呆，VDRL筛查梅毒，以及头颅CT扫描。患者在医院的情况——实验室检查的结果如下：血参考值范围红细胞4.54.20–5.701012/L血红蛋白13.413.2–16.7g/dL红细胞压积0.400.39–0.5L/L平均红细胞体积29.827.0–32.0pg平均红细胞血红蛋白浓度33.531.0–35.0g/dL血小板176140–38010/L9白细胞9.04.0–10.810/L9血浆治疗量范围***3.9*0.6–2.6ng/ml参考值范围钠128*134–145mmol/L钾3.0*3.5–5.1mmol/L尿素7.43.4–8.9mmol/L肌酐125*62–106µmol/L镁0.70.67–1.01mmol/L12导联心电图显示心房纤颤，心律48次/分。胸片（立位前后位）显示心胸比为0.51，上肺野肺血多，但没有实变的表现。药房回报该患者服用的糖浆为含愈创甘油醚(guaifenesin),一种无害的祛痰药的普通感冒用药。胶囊是克拉霉素(clarithromycin)。5.上述检查结果有什么意义？这名患者的低钠血症与长期利尿药治疗引起的排钠增多有关，因为程度轻微其临床意义不大。肌酐的轻度升高可能是心衰相关的肾功能不全的结果，一旦心功能恢复正常可自动恢复。最重要的发现是***浓度升高、低钾血症和同时使用克拉霉素。6.如何解释该患者在多年的稳定治疗后出现血浆***浓度升高及中毒？有三个重要因素与此患者发生***中毒有关：o此患者同时使用大环内酯类抗生素克拉霉素是最主要的引起血浆***浓度升高的原因。这两种药物间的相互作用有下列两种机制：克拉霉素抑制P－糖蛋白介导的***在肾小管的分泌。在一些患者中，吸收的***有部分被肠道细菌降解。抗生素（克拉霉素、红霉素、四环素）通过改变胃肠道菌群可降低这种降解的程度，从而提高***的生物利用度。其他据报道可增加***血浆浓度的药物包括：胺碘酮（amiodarone）、维拉帕米（verapamil）、尼非地平（nifedipine）、地尔硫卓（diltiazem）、奎尼丁（quinidine）、普罗帕酮（propafenone）、卡维地洛（carvedilol）、螺内酯（spironolactone）、氨氯吡咪（amiloride）、氨苯喋啶（triamterene）、吲哚美辛（indomethacin）、***（alprazolam）、伊曲康唑（itraconazole）、环孢素（cyclosporine）和草药贯叶连翘（St.John’swort）。o此患者的肾功能不全也可能加剧了***肾脏清除率的降低和血浆浓度的增高。o此患者的低钾血症增强了***的毒性。这是因为胞外钾与***竞争结合Na+-K+-ATP酶，而当血钾降低时***可更易于Na+-K+泵结合并抑制其活性。7.治疗***中毒的指导原则是什么？下列治疗原则适用于包括***在内的所有强心甙类中毒。一般措施o将患者转移到可以持续监测生命征、氧饱和度和心电图的医疗单位。o必要的情况下予吸氧。o治疗低血压。o维持酸碱平衡。o维持液体平衡，注意***中毒可引起心衰加重。降低血浆***浓度的方法o停止使用***。若发生心室率快的心房纤颤，应给予其他类型的控制心律的药物（β受体拮抗剂、钙通道拮抗剂、胺碘酮）。o停用克拉霉素，如有必要继续使用抗生素则应改用其他与***没有相互作用的品种。o改善肾功能。（血液透析无法有效清除***）去除可增强毒性的因素o纠正低钾血症。维持血钾在正常高限可以抑制***与Na+-K+-ATP酶的结合。o若存在低镁血症则予纠正。低钾血症和低镁血症是长期利尿药治疗的常见并发症。除了补充不足外，给予镁剂可同时直接拮抗***的毒性作用。治疗心律失常o以阿托品治疗缓慢型心律失常和心脏传导阻滞。异丙肾上腺素（Isoproterenol）也有效，但可能增加室性异位节律的风险。药物治疗效果不佳的顽固的缓慢型心律失常是心脏起搏的适应征，但应谨记在***中毒的情况下起搏阈值增高（起搏难度增加）而纤颤阈值降低（更易发生心室纤颤）。o以苯妥英（phenytoin）或利多卡因（lidocaine）治疗心室激惹状态（ventricularirritability）。这两种药物均可降低心室自律性而不显著减缓房室传导。忌用奎尼丁（Quinidine）和普鲁卡因酰胺（procainamide），因为它们可减慢房室传导。o可致命的快速心律失常可能需要电复律。但这一措施应作为最后不得已的手段，并从低能量开始，因为电复律可能诱发异常的室性心律失常和纤颤。8.Fab（抗体片段）是什么？何时应用Fab？***特异性抗体Fab片段是通过裂解绵羊抗***抗体免疫球蛋白制造的，商品名是Digibind这些抗体片段可以与***结合并使之失活。从注射到开始发挥作用需时20–90分钟，通常在4小时内发挥最大效力。此药也已成功应用于治疗***过量。在下列危及生命的情况下，Fab是一线选择：o室性心动过速或室颤等严重的室性心律失常。o严重的窦性心动过缓和阿托品治疗无效的二度或三度心脏传递阻滞等进展性的缓慢型心律失常。o下列情况下的***过量：健康儿童误服>4mg或健康成人误服>10mg的***；在服药6–8小时后稳态血药浓度≥10ng/ml；服用***后血钾进行性升高≥5mmol/L。Digibind的生产者不推荐将Fab用于轻症中毒者。